ART-I02 bij patiënten met reumatoïde artritis met ontstoken polsen

DMARD's zoals methotrexaat, sulfasalazine en leflunomide die alleen of in combinatie worden gebruikt, worden beschouwd als de standaardbehandeling voor RA en kunnen worden gecombineerd met andere conventionele DMARD's en/of corticosteroïden en/of ontstekingsremmende of centraal werkende analgetica (NSAID's). Gedurende het laatste decennium is behandeling met biologische (bijv. TNF-remmers), samen met verbeterde timing en dosering van conventionele therapie, heeft de uitkomst aanzienlijk verbeterd bij een aanzienlijk deel van de RA-patiënten. De komst van biologische geneesmiddelen en de implementatie van intensievere behandelprotocollen heeft de uitkomst bij een aanzienlijk deel van de RA-patiënten aanzienlijk verbeterd en handicaps voorkomen. Geneesmiddelenvrije remissies zijn echter nog steeds zeldzaam en daarom hebben de meeste RA-patiënten een voortdurende immunosuppressieve behandeling nodig, wat hen vatbaar maakt voor potentieel ernstige infecties. Ook blijft tot 50% van de RA-patiënten lijden aan symptomatische ziekte. Bij deze patiënten worden vaak intra-articulaire glucocorticoïden gebruikt, b.v. wanneer enkele gewrichten ontstoken zijn. De duur van hun effect is echter variabel. In de klinische praktijk komt het regelmatig voor dat met de huidige behandelingsmogelijkheden een redelijke klinische remissie bij patiënten met reumatoïde artritis wordt bereikt, maar dat één of meer gewrichten nog steeds aanhoudende ontstekingsverschijnselen vertonen terwijl de ontsteking van andere gewrichten sterk is verminderd. Dit betekent dat voor de gewrichten die nog steeds worden aangetast door actieve ontsteking andere therapieën nodig zijn.

Er is behoefte aan aanvullende RA-therapieën met goede verdraagbaarheid en werkzaamheidsprofielen die kunnen worden gebruikt bij patiënten die ondanks eerdere behandeling last hebben van enkele ontstoken gewrichten. Intra-articulaire gentherapie zou een oplossing kunnen bieden door artritis lokaal te behandelen, met langdurige expressie van een therapeutisch eiwit op de plaats van ontsteking na een enkele injectie.

ART-I02 is een nieuw onderzoeksgeneesmiddel dat menselijk IFN-β tot expressie brengt van een recombinant (r) adeno-geassocieerd virus type 5 (rAAV5) β onder invloed van een promotor, die wordt geïnduceerd door een ontstekingsstimulus. Vanwege de recidiverende aard van RA, zou de therapeutische expressie maximaal moeten zijn tijdens opflakkeringen van de ziekte. Dit wordt bereikt door gebruik te maken van de op NF-kB reagerende promotor om de expressie van IFN-β te reguleren. Onder inflammatoire omstandigheden zal de op NF-kB reagerende promotor worden geactiveerd in het synovium en zal de expressie van hIFN-β opwaarts reguleren en tijdens remissie worden afgewezen. Op deze manier kan de transgenexpressie worden gecontroleerd, na het intermitterende verloop van de ziekte. De keuze voor IFN-Beta als het therapeutische eiwit is gebaseerd op het idee dat IFN-β ontstekingsremmende en bot- en kraakbeenbeschermende effecten heeft, die uitgebreid zijn aangetoond in niet-klinische studies.

Dit is een fase I open-label, dosis-escalerende studie om de veiligheid van een enkele intra-articulaire ART-I02-injectie te onderzoeken bij patiënten met RA en actieve artritis van een pols.

In een tweefasig ontwerp met gespreide dosisescalatie zal de dosering beginnen met een lage dosis (2,4x1012 vg/pols) en doorgaan naar de hoogste dosis van 2,4x1013 vg/pols. Er zullen drie patiënten worden ingeschreven op elk van de twee dosisniveaus. Het interval tussen de dosering van patiënten binnen dosisescalatiecohorten I en II is ten minste twee weken om de veiligheid door de onderzoeker te kunnen beoordelen. Na toediening van de laatste patiënt in cohort I en II wordt een doseringspauze van twee weken ingelast om een ​​beoordeling van de veiligheidsgegevens door de Data Review Committee (DRC) mogelijk te maken. Inschrijving in het volgende cohort zal alleen worden voortgezet na een grondige beoordeling van veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens (medische geschiedenis, vitale functies, lichamelijk onderzoek, laboratoriumparameters en bijwerkingen) tot en met dag 14 na de dosis; voor de eerste behandelde patiënt in elk cohort zijn veiligheidsgegevens tot minimaal zes weken, voor de tweede patiënt tot minimaal vier weken en voor de derde patiënt tot minimaal twee weken beschikbaar op het moment van de beoordeling van de veiligheidsgegevens door de DRC. In cohort III zullen negen patiënten de hoogste veiligheidsdosis van ARTI02 krijgen, zoals bepaald in de voorgaande dosis-escalerende cohorten (cohorten I en II) en na een grondige beoordeling van alle beschikbare veiligheidsgegevens, inclusief gegevens over minimaal 2 weken na toediening van ART-I02 vanaf de 3e patiënt van cohort II. Het interval tussen doseringen van patiënten binnen cohort III is minimaal één week. Cohort III wordt aan de studie toegevoegd om het veiligheidsprofiel van de hoogst getolereerde dosis ART-I02 te onderbouwen. De overweging om in deze klinische studie één gewricht te behandelen, is dat het de mogelijkheid biedt om de toediening van een enkele dosis te onderzoeken op de plaats waar de promotor wordt geactiveerd en waar het therapeutische eiwit IFN-β nodig is.