ART-I02 chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avec inflammation des poignets

Les ARMM tels que le méthotrexate, la sulfasalazine et le léflunomide, utilisés seuls ou en association, sont considérés comme le traitement standard de la PR et peuvent être associés à d'autres ARMM conventionnels et/ou corticostéroïdes et/ou anti-inflammatoires ou analgésiques à action centrale (AINS). Au cours de la dernière décennie, le traitement biologique (par ex. les inhibiteurs du TNF), ainsi que l'amélioration du calendrier et de la posologie du traitement conventionnel, ont considérablement amélioré les résultats chez une proportion significative de patients atteints de PR. L'avènement des produits biologiques et la mise en œuvre de protocoles de traitement plus intensifs ont considérablement amélioré les résultats chez une proportion importante de patients atteints de PR et empêché les incapacités. Cependant, les rémissions sans médicament sont encore rares et, par conséquent, la plupart des patients atteints de PR nécessitent un traitement immunosuppresseur continu qui les prédispose à des infections potentiellement graves. De plus, jusqu'à 50 % des patients atteints de PR continuent de souffrir d'une maladie symptomatique. Les glucocorticoïdes intra-articulaires sont souvent utilisés chez ces patients, par ex. lorsque des articulations simples sont enflammées. La durée de leur effet est cependant variable. Il arrive régulièrement dans la pratique clinique qu'une rémission clinique raisonnable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde soit obtenue avec les options de traitement actuelles, mais qu'une ou plusieurs articulations présentent encore des signes persistants d'inflammation alors que l'inflammation des autres articulations a été considérablement réduite. Cela signifie que pour l'articulation ou les articulations encore affectées par une inflammation active, d'autres thérapies sont nécessaires.

Il existe un besoin pour des traitements supplémentaires de la PR avec de bons profils de tolérance et d'efficacité qui peuvent être utilisés chez les patients qui souffrent de quelques articulations enflammées malgré un traitement antérieur. La thérapie génique intra-articulaire pourrait apporter une solution en apportant un traitement local de l'arthrite, avec une expression prolongée d'une protéine thérapeutique au site de l'inflammation après une seule injection.

ART-I02 est un nouveau médicament expérimental, exprimant l'IFN-β humain à partir d'un virus recombinant (r) adéno-associé de type 5 (rAAV5) β sous l'influence d'un promoteur, qui est induit par un stimulus inflammatoire. En raison de la nature récurrente de la PR, l'expression thérapeutique doit être maximale lors des poussées de la maladie. Ceci est réalisé en utilisant le promoteur sensible au NF-kB pour réguler l'expression de l'IFN-β. Dans des conditions inflammatoires, le promoteur sensible au NF-kB sera activé dans la synoviale et régulera à la hausse l'expression de hIFN-β et sera diminué pendant la rémission. De cette manière, l'expression du transgène peut être contrôlée, en suivant l'évolution intermittente de la maladie. La sélection de l'IFN-bêta comme protéine thérapeutique est basée sur la notion que l'IFN-β a des effets anti-inflammatoires et protecteurs des os et du cartilage, qui ont été largement démontrés dans des études non cliniques.

Il s'agit d'une étude ouverte de phase I à doses croissantes visant à étudier l'innocuité d'une seule injection intra-articulaire d'ART-I02 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'arthrite active du poignet.

Dans une conception d'escalade de dose échelonnée en deux phases, le dosage commencera par une faible dose (2,4x1012 vg/poignet) et progressera jusqu'à la dose la plus élevée de 2,4x1013 vg/poignet. Trois patients seront inscrits à chacun des deux niveaux de dose. L'intervalle entre les doses des patients dans les cohortes d'escalade de dose I et II est d'au moins deux semaines pour permettre l'évaluation de la sécurité par l'investigateur. Après l'administration du dernier patient des cohortes I et II, une pause d'administration de deux semaines est incluse pour permettre une évaluation des données de sécurité par le Comité d'examen des données (DRC). L'inscription dans la cohorte suivante ne se poursuivra qu'après une évaluation approfondie des données d'innocuité et de tolérabilité (antécédents médicaux, signes vitaux, examen physique, paramètres de laboratoire et événements indésirables) jusqu'au jour 14 après la dose ; pour le premier patient traité dans chaque cohorte, des données de sécurité jusqu'à un minimum de six semaines, pour le deuxième patient jusqu'à un minimum de quatre semaines et pour le troisième patient jusqu'à un minimum de deux semaines sont disponibles au moment de l'évaluation de les données de sécurité par la RDC. Dans la cohorte III, neuf patients recevront la dose de sécurité la plus élevée d'ARTI02, telle que déterminée dans les cohortes précédentes à dose croissante (cohortes I et II) et après une évaluation approfondie de toutes les données de sécurité disponibles, y compris un minimum de 2 semaines de données après l'administration de l'ART-I02. du 3ème patient de la cohorte II. L'intervalle entre les doses chez les patients de la cohorte III est d'au moins une semaine. La cohorte III est ajoutée à l'étude pour étayer le profil d'innocuité de la dose la plus élevée tolérée d'ART-I02. La considération pour traiter une articulation dans cette étude clinique est qu'elle offre la possibilité d'examiner l'administration d'une dose unique au site où le promoteur est activé et où la protéine thérapeutique IFN-β est requise.