ART-I02 bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit entzündeten Handgelenken

DMARDs wie Methotrexat, Sulfasalazin und Leflunomid, die allein oder in Kombination verwendet werden, gelten als Standardbehandlung für RA und können mit anderen konventionellen DMARDs und/oder Kortikosteroiden und/oder entzündungshemmenden oder zentral wirkenden Analgetika (NSAIDS) kombiniert werden. In den letzten zehn Jahren wurde die Behandlung mit biologischen (z. TNF-Hemmer), zusammen mit verbessertem Timing und verbesserter Dosierung der konventionellen Therapie, hat das Ergebnis bei einem erheblichen Anteil der RA-Patienten signifikant verbessert. Das Aufkommen von Biologika und die Implementierung intensiverer Behandlungsprotokolle hat das Ergebnis bei einem erheblichen Teil der RA-Patienten erheblich verbessert und Behinderungen verhindert. Arzneimittelfreie Remissionen sind jedoch immer noch selten, und daher benötigen die meisten RA-Patienten eine fortgesetzte immunsuppressive Behandlung, die sie für potenziell schwerwiegende Infektionen prädisponiert. Außerdem leiden bis zu 50 % der RA-Patienten weiterhin an einer symptomatischen Erkrankung. Bei diesen Patienten werden häufig intraartikuläre Glukokortikoide eingesetzt, z. wenn einzelne Gelenke entzündet sind. Die Dauer ihrer Wirkung ist jedoch variabel. In der klinischen Praxis kommt es regelmäßig vor, dass bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit den derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten eine vernünftige klinische Remission erreicht wird, aber dass ein oder mehrere Gelenke immer noch anhaltende Entzündungszeichen zeigen, während die Entzündung anderer Gelenke stark zurückgegangen ist. Dies bedeutet, dass für das/die noch von einer aktiven Entzündung betroffene(n) Gelenk(e) andere Therapien erforderlich sind.

Es besteht ein Bedarf an zusätzlichen RA-Therapien mit guter Verträglichkeit und Wirksamkeitsprofilen, die bei Patienten eingesetzt werden können, die trotz vorheriger Behandlung an einigen entzündeten Gelenken leiden. Die intraartikuläre Gentherapie könnte eine Lösung bieten, indem sie eine lokale Behandlung von Arthritis mit verlängerter Expression eines therapeutischen Proteins an der Entzündungsstelle nach einer einzigen Injektion bereitstellt.

ART-I02 ist ein neues Prüfpräparat, das humanes IFN-β aus einem rekombinanten (r) Adeno-assoziierten Virus Typ 5 (rAAV5) β unter dem Einfluss eines Promotors exprimiert, der durch einen Entzündungsreiz induziert wird. Aufgrund der rezidivierenden Natur von RA sollte die therapeutische Expression während des Aufflammens der Krankheit maximal sein. Dies wird erreicht, indem der auf NF-kB ansprechende Promotor verwendet wird, um die Expression von IFN-β zu regulieren. Unter entzündlichen Bedingungen wird der auf NF-kB ansprechende Promotor im Synovium aktiviert und die Expression von hIFN-β hochreguliert und während der Remission heruntergefahren. Auf diese Weise kann die Transgenexpression nach dem intermittierenden Krankheitsverlauf kontrolliert werden. Die Auswahl von IFN-Beta als therapeutisches Protein basiert auf der Annahme, dass IFN-β entzündungshemmende und knochen- und knorpelschützende Wirkungen hat, die in nicht-klinischen Studien umfassend nachgewiesen wurden.

Dies ist eine Phase-I-Open-Label-Studie mit Dosiseskalation zur Untersuchung der Sicherheit einer einzelnen intraartikulären ART-I02-Injektion bei Patienten mit RA und aktiver Arthritis eines Handgelenks.

Bei einem zweiphasigen Design mit gestaffelter Dosiseskalation beginnt die Dosierung mit einer niedrigen Dosis (2,4 x 1012 vg/Handgelenk) und wird bis zur höchsten Dosis von 2,4 x 1013 vg/Handgelenk fortgeführt. Drei Patienten werden für jede der beiden Dosierungsstufen aufgenommen. Das Intervall zwischen der Dosierung von Patienten in den Dosiseskalationskohorten I und II beträgt mindestens zwei Wochen, um eine Sicherheitsbewertung durch den Prüfarzt zu ermöglichen. Nach der Dosierung des letzten Patienten in Kohorte I und II wird eine Dosierungspause von zwei Wochen eingelegt, um eine Bewertung der Sicherheitsdaten durch das Data Review Committee (DRC) zu ermöglichen. Die Aufnahme in die nachfolgende Kohorte wird erst nach einer gründlichen Bewertung der Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten (Anamnese, Vitalfunktionen, körperliche Untersuchung, Laborparameter und unerwünschte Ereignisse) bis Tag 14 nach der Dosis fortgesetzt; für den ersten behandelten Patienten in jeder Kohorte liegen Sicherheitsdaten bis zu mindestens sechs Wochen, für den zweiten Patienten bis zu mindestens vier Wochen und für den dritten Patienten bis zu mindestens zwei Wochen zum Zeitpunkt der Bewertung vor die Sicherheitsdaten des DRC. In Kohorte III wird neun Patienten die höchste Sicherheitsdosis von ARTI02 verabreicht, die in den vorherigen Kohorten mit eskalierender Dosis (Kohorten I und II) und nach einer gründlichen Bewertung aller verfügbaren Sicherheitsdaten, einschließlich mindestens 2-wöchiger Daten nach der ART-I02-Verabreichung, bestimmt wurde ab dem 3. Patienten der Kohorte II. Das Intervall zwischen der Dosierung von Patienten in Kohorte III beträgt mindestens eine Woche. Kohorte III wird der Studie hinzugefügt, um das Sicherheitsprofil der höchsten tolerierten Dosis von ART-I02 zu untermauern. Die Erwägung, in dieser klinischen Studie nur ein Gelenk zu behandeln, besteht darin, dass dies die Möglichkeit bietet, die Verabreichung einer Einzeldosis an der Stelle zu untersuchen, an der der Promotor aktiviert wird und an der das therapeutische Protein IFN-β benötigt wird.