ART-I02 gyulladt csuklójú rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél

A DMARD-ok, mint például a metotrexát, a szulfaszalazin és a leflunomid önmagukban vagy kombinációban, az RA standard kezelésének tekinthetők, és kombinálhatók más hagyományos DMARD-okkal és/vagy kortikoszteroidokkal és/vagy gyulladáscsökkentő vagy központilag ható fájdalomcsillapítókkal (NSAID). Az elmúlt évtizedben a biológiai (pl. A TNF-gátlók) a hagyományos terápia jobb időzítésével és adagolásával együtt jelentősen javították az RA-s betegek jelentős részének kimenetelét. A biológiai gyógyszerek megjelenése és az intenzívebb kezelési protokollok bevezetése az RA-s betegek jelentős részénél jelentősen javította az eredményt, és megelőzte a fogyatékosságokat. A gyógyszermentes remisszió azonban még mindig ritka, ezért a legtöbb RA-s beteg folyamatos immunszuppresszív kezelést igényel, ami potenciálisan súlyos fertőzésekre hajlamosítja őket. Az RA-s betegek 50%-a továbbra is tüneti betegségben szenved. Ezeknél a betegeknél gyakran alkalmaznak intraartikuláris glükokortikoidokat, pl. amikor egyes ízületek gyulladtak. Hatásuk időtartama azonban változó. A klinikai gyakorlatban rendszeresen előfordul, hogy a reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegek ésszerű klinikai remissziója a jelenlegi kezelési lehetőségekkel elérhető, de egy vagy több ízületen még mindig a gyulladás tartós jelei vannak, míg más ízületek gyulladása jelentősen csökkent. Ez azt jelenti, hogy a még aktív gyulladás által érintett ízület(ek) esetében más terápiákra van szükség.

További jó tolerálhatóságú és hatásossági profilú RA-terápiákra van szükség, amelyek olyan betegeknél alkalmazhatók, akik a korábbi kezelés ellenére néhány ízületi gyulladásban szenvednek. Az intraartikuláris génterápia megoldást jelenthet az ízületi gyulladás helyi kezelésével, egyetlen injekció után a terápiás fehérje elhúzódó expressziójával a gyulladás helyén.

Az ART-I02 egy új vizsgálati gyógyszer, amely egy gyulladásos stimulus által indukált promoter hatására humán IFN-β-t expresszál egy rekombináns (r) adeno-asszociált 5-ös típusú vírusból (rAAV5) β. Az RA visszaeső jellege miatt a terápiás expressziónak a betegség fellángolása idején maximálisnak kell lennie. Ezt az NF-kB-re reagáló promoter alkalmazásával érik el az IFN-β expressziójának szabályozására. Gyulladásos körülmények között az NF-kB-re reagáló promoter aktiválódik a szinoviumban, és fokozza a hIFN-β expresszióját, és lelassul a remisszió alatt. Ily módon a transzgén expressziója szabályozható a betegség időszakos lefolyását követően. Az IFN-Béta terápiás fehérjeként való kiválasztása azon az elgondoláson alapul, hogy az IFN-β-nak gyulladáscsökkentő, valamint csont- és porcvédő hatása van, amit nem klinikai vizsgálatok során széles körben igazoltak.

Ez egy I. fázisú nyílt, dózisnövelő vizsgálat, amely egyetlen intraartikuláris ART-I02 injekció biztonságosságát vizsgálja RA-ban és aktív csuklóízületi gyulladásban szenvedő betegeknél.

A kétfázisú, lépcsőzetes dózisemelési elrendezésben az adagolás alacsony dózissal kezdődik (2,4x1012 vg/csukló), majd a legmagasabb, 2,4x1013 vg/csukló dózisig halad. A két dózisszint mindegyikénél három-három beteget vesznek fel. Az I. és II. dóziseszkalációs kohorszban lévő betegek adagolása közötti intervallum legalább két hét, hogy a vizsgáló elvégezhesse a biztonságossági értékelést. Az I. és II. kohorsz utolsó betegének adagolását követően kéthetes adagolási szünetet kell beiktatni, hogy az Adat-felülvizsgálati Bizottság (DRC) értékelje a biztonsági adatokat. A következő kohorszba való felvétel csak a biztonságossági és tolerálhatósági adatok (kórtörténet, életjelek, fizikális vizsgálat, laboratóriumi paraméterek és nemkívánatos események) alapos értékelése után folytatódik az adagolást követő 14. napig; az egyes kohorszokban az első kezelt beteg esetében legalább hat hétig, a második beteg esetében legalább négy hétig, a harmadik beteg esetében pedig legalább két hétig állnak rendelkezésre biztonságossági adatok az értékelés időpontjában. a biztonsági adatokat a KDK. A III. kohorszban kilenc beteg kapja meg az ARTI02 legmagasabb biztonságos dózisát, amelyet az előző dózisnövelő kohorszban (I. és II. kohorsz) határoztak meg, és az összes rendelkezésre álló biztonságossági adat alapos értékelését követően, beleértve az ART-I02 beadása után legalább 2 héttel kapcsolatos adatokat. kohorsz 3. betegétől II. A III. csoportba tartozó betegek adagolása közötti intervallum legalább egy hét. A III. kohorsz hozzáadásra került a vizsgálathoz, hogy alátámassza az ART-I02 legmagasabb tolerálható dózisának biztonsági profilját. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyik ízület kezelésének szempontja az, hogy lehetővé teszi egyetlen dózis beadásának vizsgálatát azon a helyen, ahol a promoter aktiválódik, és ahol az IFN-β terápiás fehérjére van szükség.