ART-I02 in pazienti con artrite reumatoide con polsi infiammati

I DMARD come metotrexato, sulfasalazina e leflunomide usati da soli o in combinazione, sono considerati il ​​trattamento standard per l'AR e possono essere combinati con altri DMARD convenzionali e/o corticosteroidi e/o analgesici antinfiammatori o ad azione centrale (FANS). Durante l'ultimo decennio, il trattamento con farmaci biologici (ad es. Gli inibitori del TNF), insieme al miglioramento dei tempi e del dosaggio della terapia convenzionale, ha migliorato significativamente l'esito in una percentuale significativa di pazienti affetti da AR. L'avvento dei farmaci biologici e l'implementazione di protocolli di trattamento più intensivi ha migliorato significativamente l'esito in una percentuale significativa di pazienti affetti da AR e ha prevenuto le disabilità. Tuttavia, le remissioni senza farmaci sono ancora rare e quindi la maggior parte dei pazienti con AR richiede un trattamento immunosoppressivo continuato che li predispone a infezioni potenzialmente gravi. Inoltre, fino al 50% dei pazienti affetti da AR continua a soffrire di malattia sintomatica. In questi pazienti vengono spesso utilizzati glucocorticoidi intra-articolari, ad es. quando singole articolazioni sono infiammate. La durata del loro effetto è comunque variabile. Accade regolarmente nella pratica clinica che si raggiunga una ragionevole remissione clinica nei pazienti con artrite reumatoide con le attuali opzioni di trattamento, ma che una o più articolazioni mostrino ancora segni persistenti di infiammazione mentre l'infiammazione di altre articolazioni è stata notevolmente ridotta. Ciò significa che per le articolazioni ancora affette da infiammazione attiva sono necessarie altre terapie.

Vi è la necessità di terapie aggiuntive per l'AR con buoni profili di tollerabilità ed efficacia che possano essere utilizzate in pazienti che soffrono di alcune articolazioni infiammate nonostante il trattamento precedente. La terapia genica intra-articolare potrebbe fornire una soluzione fornendo un trattamento locale per l'artrite, con un'espressione prolungata di una proteina terapeutica nel sito dell'infiammazione dopo una singola iniezione.

ART-I02 è un nuovo farmaco sperimentale, che esprime l'IFN-β umano da un virus ricombinante (r) adeno-associato di tipo 5 (rAAV5) β sotto l'influenza di un promotore, che è indotto da uno stimolo infiammatorio. A causa della natura recidivante dell'AR, l'espressione terapeutica dovrebbe essere massima durante le riacutizzazioni della malattia. Ciò si ottiene impiegando il promotore reattivo NF-kB per regolare l'espressione di IFN-β. In condizioni infiammatorie, il promotore responsivo di NF-kB sarà attivato nella sinovia e aumenterà l'espressione di hIFN-β e diminuirà durante la remissione. In questo modo, l'espressione del transgene può essere controllata, seguendo il decorso intermittente della malattia. La selezione dell'IFN-Beta come proteina terapeutica si basa sull'idea che l'IFN-β abbia effetti antinfiammatori e protettivi per ossa e cartilagine, che sono stati ampiamente dimostrati in studi non clinici.

Questo è uno studio di fase I in aperto, con aumento della dose, per studiare la sicurezza di una singola iniezione intra-articolare di ART-I02 in pazienti con artrite reumatoide e artrite attiva del polso.

In un progetto di aumento graduale della dose in due fasi, il dosaggio inizierà con una dose bassa (2,4x1012 vg/polso) e progredirà fino alla dose più alta di 2,4x1013 vg/polso. Saranno arruolati tre pazienti a ciascuno dei due livelli di dose. L'intervallo tra la somministrazione di pazienti all'interno delle coorti di aumento della dose I e II è di almeno due settimane per consentire la valutazione della sicurezza da parte dello sperimentatore. Dopo la somministrazione dell'ultimo paziente nella coorte I e II, è inclusa una pausa nella somministrazione di due settimane per consentire una valutazione dei dati sulla sicurezza da parte del Comitato di revisione dei dati (DRC). L'arruolamento nella successiva coorte continuerà solo dopo un'approfondita valutazione dei dati di sicurezza e tollerabilità (anamnesi, segni vitali, esame fisico, parametri di laboratorio ed eventi avversi) fino al giorno 14 post dose; per il primo paziente trattato in ciascuna coorte sono disponibili dati sulla sicurezza fino a un minimo di sei settimane, per il secondo paziente fino a un minimo di quattro settimane e per il terzo paziente fino a un minimo di due settimane al momento della valutazione della i dati sulla sicurezza da parte della RDC. Nella coorte III, a nove pazienti verrà somministrata la massima dose di sicurezza di ARTI02 come determinato nelle precedenti coorti di aumento della dose (coorti I e II) e in seguito a un'approfondita valutazione di tutti i dati di sicurezza disponibili, incluso un minimo di 2 settimane di dati dopo la somministrazione di ART-I02 dal 3° paziente della coorte II. L'intervallo tra le somministrazioni dei pazienti all'interno della coorte III è di almeno una settimana. La coorte III viene aggiunta allo studio per comprovare il profilo di sicurezza della massima dose tollerata di ART-I02. La considerazione per il trattamento di un'articolazione in questo studio clinico è che offre l'opportunità di esaminare la somministrazione di una singola dose nel sito in cui il promotore è attivato e dove è richiesta la proteina terapeutica IFN-β.