ART-I02 en pacientes con artritis reumatoide con muñecas inflamadas

Los FARME como el metotrexato, la sulfasalazina y la leflunomida, usados ​​solos o en combinación, se consideran el tratamiento estándar para la AR y pueden combinarse con otros FARME convencionales y/o corticosteroides y/o antiinflamatorios o analgésicos de acción central (AINE). Durante la última década, el tratamiento con biológicos (p. Los inhibidores de TNF), junto con una mejor sincronización y dosificación de la terapia convencional, ha mejorado significativamente el resultado en una proporción significativa de pacientes con AR. El advenimiento de los productos biológicos y la implementación de protocolos de tratamiento más intensivos ha mejorado significativamente el resultado en una proporción significativa de pacientes con AR y ha evitado discapacidades. Sin embargo, las remisiones sin fármacos aún son raras y, por lo tanto, la mayoría de los pacientes con AR requieren un tratamiento inmunosupresor continuo que los predispone a infecciones potencialmente graves. Además, hasta el 50% de los pacientes con AR siguen padeciendo la enfermedad sintomática. Los glucocorticoides intraarticulares se utilizan a menudo en estos pacientes, p. cuando las articulaciones individuales están inflamadas. Sin embargo, la duración de su efecto es variable. Ocurre regularmente en la práctica clínica que se logra una remisión clínica razonable en pacientes con artritis reumatoide con las opciones de tratamiento actuales, pero que una o más articulaciones todavía muestran signos persistentes de inflamación mientras que la inflamación de otras articulaciones se ha reducido considerablemente. Esto significa que para la(s) articulación(es) aún afectada(s) por la inflamación activa se requieren otras terapias.

Existe la necesidad de terapias adicionales para la AR con buenos perfiles de tolerabilidad y eficacia que puedan usarse en pacientes que sufren de algunas articulaciones inflamadas a pesar del tratamiento previo. La terapia génica intraarticular podría proporcionar una solución al proporcionar un tratamiento local para la artritis, con una expresión prolongada de una proteína terapéutica en el sitio de la inflamación después de una sola inyección.

ART-I02 es un nuevo fármaco en investigación que expresa IFN-β humano a partir de un virus recombinante (r) adenoasociado tipo 5 (rAAV5) β bajo la influencia de un promotor, que es inducido por un estímulo inflamatorio. Debido a la naturaleza recidivante de la AR, la expresión terapéutica debe ser máxima durante los brotes de la enfermedad. Esto se logra empleando el promotor sensible a NF-kB para regular la expresión de IFN-β. En condiciones inflamatorias, el promotor sensible a NF-kB se activará en la membrana sinovial y regulará al alza la expresión de hIFN-β y la reducirá durante la remisión. De esta forma, se puede controlar la expresión del transgén, siguiendo el curso intermitente de la enfermedad. La selección de IFN-Beta como proteína terapéutica se basa en la noción de que IFN-β tiene efectos antiinflamatorios y protectores de huesos y cartílagos, que se han demostrado ampliamente en estudios no clínicos.

Este es un estudio abierto de fase I, de aumento de dosis para investigar la seguridad de una sola inyección intraarticular de ART-I02 en pacientes con AR y artritis activa de una muñeca.

En un diseño de escalada de dosis escalonada de dos fases, la dosificación comenzará con una dosis baja (2,4x1012 vg/muñeca) y avanzará hasta la dosis más alta de 2,4x1013 vg/muñeca. Se inscribirán tres pacientes en cada uno de los dos niveles de dosis. El intervalo entre la dosificación de pacientes dentro de las cohortes de aumento de dosis I y II es de al menos dos semanas para permitir que el investigador evalúe la seguridad. Después de la dosificación del último paciente en la cohorte I y II, se incluye una pausa de dos semanas para permitir una evaluación de los datos de seguridad por parte del Comité de Revisión de Datos (DRC). La inscripción en la siguiente cohorte continuará solo después de una evaluación exhaustiva de los datos de seguridad y tolerabilidad (historial médico, signos vitales, examen físico, parámetros de laboratorio y eventos adversos) hasta el día 14 posterior a la dosis; en el momento de la evaluación de los datos de seguridad por la RDC. En la cohorte III, a nueve pacientes se les administrará la dosis de seguridad más alta de ARTI02 según lo determinado en las cohortes de aumento de dosis anteriores (cohortes I y II) y luego de una evaluación exhaustiva de todos los datos de seguridad disponibles, incluidos los datos de un mínimo de 2 semanas posteriores a la administración de ART-I02. del 3er paciente de la cohorte II. El intervalo entre las dosis de los pacientes dentro de la cohorte III es de al menos una semana. La cohorte III se agrega al estudio para corroborar el perfil de seguridad de la dosis más alta tolerada de ART-I02. La consideración de tratar una articulación en este estudio clínico es que brinda la oportunidad de examinar la administración de una dosis única en el sitio donde se activa el promotor y donde se requiere la proteína terapéutica IFN-β.