ART-I02 u pacientů s revmatoidní artritidou se zánětem zápěstí

DMARD, jako je methotrexát, sulfasalazin a leflunomid používané samostatně nebo v kombinaci, jsou považovány za standardní léčbu RA a lze je kombinovat s jinými konvenčními DMARD a/nebo kortikosteroidy a/nebo protizánětlivými nebo centrálně působícími analgetiky (NSAIDS). Během poslední dekády byla zahájena léčba biologickými (např. TNF-inhibitory) spolu se zlepšeným načasováním a dávkováním konvenční terapie významně zlepšily výsledek u významné části pacientů s RA. Nástup biologických léků a implementace intenzivnějších léčebných protokolů významně zlepšil výsledek u významné části pacientů s RA a zabránil postižení. Remise bez léků jsou však stále vzácné, a proto většina pacientů s RA vyžaduje pokračující imunosupresivní léčbu, která je predisponuje k potenciálně závažným infekcím. Také až 50 % pacientů s RA nadále trpí symptomatickým onemocněním. U těchto pacientů se často používají intraartikulární glukokortikoidy, např. při zánětu jednotlivých kloubů. Doba jejich působení je však proměnlivá. V klinické praxi se pravidelně objevuje, že u pacientů s revmatoidní artritidou je při současných možnostech léčby dosaženo rozumné klinické remise, ale že jeden nebo více kloubů stále vykazuje přetrvávající známky zánětu, zatímco zánět ostatních kloubů byl značně redukován. To znamená, že pro kloub(y) stále postižený(é) aktivním zánětem jsou nutné jiné terapie.

Existuje potřeba dalších terapií RA s dobrou snášenlivostí a profily účinnosti, které lze použít u pacientů, kteří i přes předchozí léčbu trpí několika zanícenými klouby. Intraartikulární genová terapie by mohla poskytnout řešení poskytnutím lokální léčby artritidy s prodlouženou expresí terapeutického proteinu v místě zánětu po jediné injekci.

ART-I02 je nový výzkumný lék exprimující lidský IFN-p z rekombinantního (r) adeno-asociovaného viru typu 5 (rAAV5) p pod vlivem promotoru, který je indukován zánětlivým stimulem. Vzhledem k recidivující povaze RA by terapeutická exprese měla být maximální během vzplanutí onemocnění. Toho je dosaženo použitím NF-kB responzivního promotoru k regulaci exprese IFN-p. Za zánětlivých stavů bude NF-kB responzivní promotor aktivován v synoviu a bude upregulovat expresi hIFN-p a během remise se sníží. Tímto způsobem může být řízena exprese transgenu po intermitentním průběhu onemocnění. Výběr IFN-Beta jako terapeutického proteinu je založen na představě, že IFN-β má protizánětlivé a ochranné účinky na kosti a chrupavku, které byly rozsáhle prokázány v neklinických studiích.

Toto je otevřená studie fáze I se zvyšující se dávkou ke zkoumání bezpečnosti jedné intraartikulární injekce ART-I02 u pacientů s RA a aktivní artritidou zápěstí.

Ve dvoufázovém designu s postupným zvyšováním dávky začne dávkování nízkou dávkou (2,4x1012 vg/zápěstí) a postoupí k nejvyšší dávce 2,4x1013 vg/zápěstí. Pro každou ze dvou úrovní dávky budou zařazeni tři pacienti. Interval mezi dávkováním pacientům v rámci kohort I a II s eskalací dávky je alespoň dva týdny, aby bylo možné zkoušejícím vyhodnotit bezpečnost. Po podání dávky poslednímu pacientovi v kohortě I a II je zahrnuta dvoutýdenní pauza v dávkování, aby bylo možné vyhodnotit údaje o bezpečnosti Výborem pro kontrolu dat (DRC). Zápis do následné kohorty bude pokračovat pouze po důkladném vyhodnocení údajů o bezpečnosti a snášenlivosti (anamnéza, vitální funkce, fyzikální vyšetření, laboratorní parametry a nežádoucí příhody) do 14. dne po dávce; u prvního léčeného pacienta v každé kohortě jsou v době hodnocení k dispozici bezpečnostní údaje po dobu minimálně šesti týdnů, u druhého pacienta po dobu minimálně čtyř týdnů a u třetího pacienta po dobu minimálně dvou týdnů bezpečnostní údaje DRC. V kohortě III bude devíti pacientům podávána nejvyšší bezpečnostní dávka ARTI02, jak bylo stanoveno v předchozích kohortách s eskalující dávkou (kohorty I a II) a po důkladném posouzení všech dostupných bezpečnostních údajů, včetně údajů minimálně 2 týdny po podání ART-I02 od 3. pacienta kohorty II. Interval mezi dávkami pacientů v kohortě III je alespoň jeden týden. Kohorta III je přidána do studie pro doložení bezpečnostního profilu nejvyšší tolerované dávky ART-I02. Uvažováno o léčbě jednoho kloubu v této klinické studii spočívá v tom, že poskytuje příležitost prozkoumat podání jedné dávky v místě, kde je aktivován promotor a kde je vyžadován terapeutický protein IFN-β.