ART-I02 em pacientes com artrite reumatóide com pulsos inflamados

DMARDs como metotrexato, sulfassalazina e leflunomida usados ​​isoladamente ou em combinação são considerados tratamento padrão para AR e podem ser combinados com outros DMARDs convencionais e/ou corticosteroides e/ou anti-inflamatórios ou analgésicos de ação central (AINEs). Durante a última década, o tratamento com medicamentos biológicos (p. inibidores de TNF), juntamente com melhor tempo e dosagem da terapia convencional, melhorou significativamente o resultado em uma proporção significativa de pacientes com AR. O advento dos biológicos e a implementação de protocolos de tratamento mais intensivos melhoraram significativamente o resultado em uma proporção significativa de pacientes com AR e preveniram incapacidades. No entanto, as remissões sem drogas ainda são raras e, portanto, a maioria dos pacientes com AR requer tratamento imunossupressor contínuo, o que os predispõe a infecções potencialmente graves. Também até 50% dos pacientes com AR continuam a sofrer de doença sintomática. Os glicocorticoides intra-articulares são frequentemente usados ​​nesses pacientes, por ex. quando as articulações individuais estão inflamadas. A duração do seu efeito é, no entanto, variável. Ocorre regularmente na prática clínica que uma remissão clínica razoável em pacientes com artrite reumatóide é alcançada com as opções de tratamento atuais, mas que uma ou mais articulações ainda exibem sinais persistentes de inflamação, enquanto a inflamação de outras articulações foi bastante reduzida. Isso significa que, para a(s) articulação(ões) ainda afetada(s) pela inflamação ativa, outras terapias são necessárias.

Há necessidade de terapias adicionais de AR com boa tolerabilidade e perfis de eficácia que possam ser usadas em pacientes que sofrem de algumas articulações inflamadas, apesar do tratamento anterior. A terapia gênica intra-articular pode fornecer uma solução ao fornecer tratamento local para artrite, com expressão prolongada de uma proteína terapêutica no local da inflamação após uma única injeção.

O ART-I02 é um novo medicamento experimental, expressando IFN-β humano de um vírus adeno-associado recombinante (r) tipo 5 (rAAV5) β sob a influência de um promotor, que é induzido por um estímulo inflamatório. Devido à natureza recidivante da AR, a expressão terapêutica deve ser máxima durante os surtos da doença. Isto é conseguido empregando o promotor responsivo a NF-kB para regular a expressão de IFN-β. Sob condições inflamatórias, o promotor responsivo ao NF-kB será ativado na sinóvia e aumentará a expressão de hIFN-β e diminuirá durante a remissão. Desta forma, a expressão do transgene pode ser controlada, seguindo o curso intermitente da doença. A seleção do IFN-Beta como proteína terapêutica é baseada na noção de que o IFN-β tem efeitos anti-inflamatórios e protetores dos ossos e cartilagens, que foram extensivamente demonstrados em estudos não clínicos.

Este é um estudo de escalonamento de dose aberto de fase I para investigar a segurança de uma única injeção intra-articular de ART-I02 em pacientes com AR e artrite ativa de um punho.

Em um projeto de escalonamento de dose escalonado em duas fases, a dosagem começará com uma dose baixa (2,4x1012 vg/punho) e progredirá para a dose mais alta de 2,4x1013 vg/punho. Três pacientes serão inscritos em cada um dos dois níveis de dose. O intervalo entre a dosagem de pacientes nas coortes de escalonamento de dose I e II é de pelo menos duas semanas para permitir a avaliação de segurança pelo investigador. Após a dosagem do último paciente na coorte I e II, uma pausa na dosagem de duas semanas é incluída para permitir uma avaliação dos dados de segurança pelo Comitê de Revisão de Dados (DRC). A inscrição na coorte subsequente continuará somente após uma avaliação completa dos dados de segurança e tolerabilidade (histórico médico, sinais vitais, exame físico, parâmetros laboratoriais e eventos adversos) até o dia 14 após a dose; para o primeiro paciente tratado em cada coorte, dados de segurança até um mínimo de seis semanas, para o segundo paciente até um mínimo de quatro semanas e para o terceiro paciente até um mínimo de duas semanas estão disponíveis no momento da avaliação de os dados de segurança pela RDC. Na coorte III, nove pacientes receberão a dose de segurança mais alta de ARTI02, conforme determinado nas coortes de escalonamento de dose anteriores (coortes I e II) e após uma avaliação completa de todos os dados de segurança disponíveis, incluindo um mínimo de dados de 2 semanas após a administração de ART-I02 do 3º paciente da coorte II. O intervalo entre a administração de pacientes dentro da coorte III é de pelo menos uma semana. A coorte III é adicionada ao estudo para substanciar o perfil de segurança da dose mais alta tolerada de ART-I02. A consideração de tratar uma articulação neste estudo clínico é que ela oferece a oportunidade de examinar a administração de uma única dose no local onde o promotor é ativado e onde a proteína terapêutica IFN-β é necessária.