ART-I02 у пациентов с ревматоидным артритом с воспаленными запястьями

БПВП, такие как метотрексат, сульфасалазин и лефлуномид, используемые отдельно или в комбинации, считаются стандартным лечением РА и могут комбинироваться с другими традиционными БПВП и/или кортикостероидами и/или противовоспалительными или анальгетиками центрального действия (НПВП). В течение последнего десятилетия лечение биологическими препаратами (например, Ингибиторы TNF) вместе с улучшенными сроками и дозировкой традиционной терапии значительно улучшили исход у значительной части пациентов с РА. Появление биологических препаратов и внедрение более интенсивных протоколов лечения значительно улучшили результаты у значительной части пациентов с РА и предотвратили инвалидность. Однако безмедикаментозные ремиссии по-прежнему редки, и, следовательно, большинству пациентов с РА требуется продолжительное иммуносупрессивное лечение, которое предрасполагает их к потенциально серьезным инфекциям. Также до 50% больных РА продолжают страдать от симптоматического заболевания. У этих пациентов часто используются внутрисуставные глюкокортикоиды, например. при воспалении отдельных суставов. Однако продолжительность их действия различна. В клинической практике регулярно встречается, что разумная клиническая ремиссия у пациентов с ревматоидным артритом достигается с помощью существующих вариантов лечения, но один или несколько суставов все еще демонстрируют стойкие признаки воспаления, в то время как воспаление других суставов значительно уменьшилось. Это означает, что для сустава (суставов), все еще пораженного активным воспалением, требуются другие методы лечения.

Существует потребность в дополнительных методах лечения РА с хорошей переносимостью и эффективностью, которые можно было бы использовать у пациентов, страдающих воспалением нескольких суставов, несмотря на предыдущее лечение. Внутрисуставная генная терапия может обеспечить решение, обеспечивая местное лечение артрита с пролонгированной экспрессией терапевтического белка в месте воспаления после однократной инъекции.

ART-I02 представляет собой экспериментальный новый препарат, экспрессирующий человеческий IFN-β из рекомбинантного (r) аденоассоциированного вируса типа 5 (rAAV5) β под влиянием промотора, который индуцируется воспалительным стимулом. Из-за рецидивирующего характера РА терапевтическая экспрессия должна быть максимальной во время обострений заболевания. Это достигается за счет использования промотора, чувствительного к NF-kB, для регуляции экспрессии IFN-β. При воспалительных состояниях промотор, чувствительный к NF-kB, будет активирован в синовиальной оболочке и будет повышать экспрессию hIFN-β и подавлять ее во время ремиссии. Таким образом, экспрессию трансгена можно контролировать, следя за прерывистым течением болезни. Выбор IFN-бета в качестве терапевтического белка основан на представлении о том, что IFN-β обладает противовоспалительным и защитным действием на кости и хрящи, что широко продемонстрировано в доклинических исследованиях.

Это открытое исследование фазы I с увеличением дозы для изучения безопасности однократной внутрисуставной инъекции ART-I02 у пациентов с РА и активным артритом запястья.

При двухэтапном поэтапном повышении дозы дозирование начинается с низкой дозы (2,4x1012 мкг/запястье) и продолжается до максимальной дозы 2,4x1013 мкг/запястье. Для каждого из двух уровней доз будут зарегистрированы три пациента. Интервал между дозированием пациентов в когортах повышения дозы I и II составляет не менее двух недель, чтобы исследователь мог оценить безопасность. После введения дозы последнему пациенту в когортах I и II предусмотрена двухнедельная пауза в дозировании, позволяющая Комитету по обзору данных (DRC) оценить данные о безопасности. Зачисление в следующую группу будет продолжаться только после тщательной оценки данных о безопасности и переносимости (анамнез, показатели жизнедеятельности, физикальное обследование, лабораторные параметры и нежелательные явления) в течение 14 дней после введения дозы; для первого пролеченного пациента в каждой когорте данные о безопасности в течение как минимум шести недель, для второго пациента в течение как минимум четырех недель и для третьего пациента в течение как минимум двух недель доступны на момент оценки данные о безопасности DRC. В когорте III девяти пациентам будет введена самая высокая безопасная доза ARTI02, определенная в предыдущих когортах с возрастающей дозой (когорты I и II) и после тщательной оценки всех доступных данных о безопасности, включая данные как минимум за 2 недели после введения ART-I02. от 3-го пациента II когорты. Интервал между дозированием пациентов в когорте III составляет не менее одной недели. Когорта III добавлена ​​к исследованию для подтверждения профиля безопасности максимально переносимой дозы ART-I02. Рассмотрение лечения одного сустава в этом клиническом исследовании заключается в том, что это дает возможность изучить введение разовой дозы в место, где активируется промотор и где требуется терапевтический белок IFN-β.