炎症を起こした手首を伴う関節リウマチ患者におけるART-I02
関節リウマチ患者におけるART-I02の安全性を研究するための単回投与臨床試験
調査の概要
詳細な説明
メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミドなどの DMARD を単独または組み合わせて使用することは、RA の標準治療と見なされており、他の従来の DMARD および/またはコルチコステロイドおよび/または抗炎症薬または中枢作用性鎮痛薬 (NSAIDS) と組み合わせることができます。 過去 10 年間、生物学的治療 (例: TNF 阻害剤)は、従来の治療のタイミングと投与量の改善とともに、かなりの割合の RA 患者の転帰を大幅に改善しました。 生物学的製剤の出現とより集中的な治療プロトコルの実装により、かなりの割合の RA 患者の転帰が大幅に改善され、障害が予防されました。 しかし、薬物を使用しない寛解はまだまれであり、したがって、ほとんどの RA 患者は、潜在的に深刻な感染症の素因となる継続的な免疫抑制治療を必要とします。 また、RA 患者の最大 50% が症候性疾患に苦しみ続けています。 関節内グルココルチコイドは、これらの患者によく使用されます。単一の関節が炎症を起こしている場合。 ただし、効果の持続時間は可変です。 慢性関節リウマチ患者の合理的な臨床的寛解が現在の治療オプションで達成されるが、他の関節の炎症が大幅に軽減されている一方で、1つまたは複数の関節がまだ炎症の持続的な徴候を示しているということは、臨床診療で定期的に発生します。 これは、活発な炎症の影響を受けている関節には、他の治療法が必要であることを意味します。
以前の治療にもかかわらずいくつかの炎症を起こした関節に苦しむ患者に使用できる、良好な忍容性と有効性プロファイルを備えた追加の RA 治療法が必要です。 関節内遺伝子治療は、関節炎の局所治療を提供することで解決策を提供する可能性があり、1回の注射後に炎症部位で治療用タンパク質の発現が持続します。
ART-I02 は、炎症刺激によって誘導されるプロモーターの影響下で、組換え型 (r) アデノ随伴ウイルス 5 型 (rAAV5) β からヒト IFN-β を発現する治験薬です。 RA は再発する性質があるため、疾患の再燃時に治療効果が最大になるはずです。 これは、IFN-β の発現を調節するために NF-kB 応答性プロモーターを使用することによって達成されます。 炎症状態では、NF-kB 応答性プロモーターが滑膜で活性化され、hIFN-β の発現がアップレギュレートされ、寛解期には抑制されます。 このようにして、トランスジーンの発現は、疾患の断続的な経過に従って制御することができます。 治療用タンパク質としての IFN-β の選択は、IFN-β が非臨床研究で広く実証されている抗炎症作用、および骨と軟骨の保護作用を有するという考えに基づいています。
これは第 I 相非盲検の用量漸増試験であり、RA および活動性手首関節炎の患者における ART-I02 の単回関節内注射の安全性を調査します。
2 段階の段階的な用量漸増設計では、投薬は低用量 (2.4x1012 vg/手首) から開始し、最高用量の 2.4x1013 vg/手首まで進みます。 2つの用量レベルのそれぞれに3人の患者が登録されます。 用量漸増コホート I および II 内の患者の投与間隔は、研究者による安全性評価を可能にするために少なくとも 2 週間です。 コホート I および II の最後の患者の投与後、データ審査委員会 (DRC) による安全性データの評価を可能にするために、2 週間の投与休止が含まれます。 その後のコホートへの登録は、投与後 14 日目までの安全性および忍容性データ (病歴、バイタルサイン、身体検査、検査パラメーターおよび有害事象) の徹底的な評価後にのみ継続されます。各コホートで最初に治療を受けた患者については最低 6 週間、2 番目の患者については最低 4 週間、3 番目の患者については最低 2 週間の安全性データが評価時に利用可能です。 DRCによる安全データ。 コホートIIIでは、9人の患者に、前の用量漸増コホート(コホートIおよびII)で決定されたARTI02の最高安全量が投与され、ART-I02投与後最低2週間のデータを含む入手可能なすべての安全性データの徹底的な評価が行われます。コホートIIの3番目の患者から。 コホート III 内の患者の投与間隔は少なくとも 1 週間です。 ART-I02 の最大耐用量の安全性プロファイルを実証するために、コホート III が研究に追加されました。 この臨床試験で 1 つの関節を治療する際の考慮事項は、プロモーターが活性化され、治療タンパク質 IFN-β が必要とされる部位での単回投与の投与を検討する機会を提供することです。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Calgary、カナダ、AB T2N 4N1
- University of Calgary, Division of Rheumatology, Cumming School of Medicine
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -18歳以上のRA患者。
- 患者は、2010年米国リウマチ学会/リウマチに対する欧州リーグ(ACR/EULAR)のRA分類基準に従ってRAと診断されており、付録Aに概説されています。
- MRI によって確認された活動性 RA による標的手首の炎症、および炎症 (の症状) は、現在の最良の標準治療によって十分に制御されていない、および/または患者がより良い治療効果から利益を得ることができる.捜査官の判断。
- -書面によるインフォームドコンセント、研究プロトコルの要件を順守する能力と意欲がある。
- -治験責任医師の意見では、他の臨床的に重要で関連する病歴の異常はなく、身体検査、バイタルサイン、心電図検査(ECG)、検査室の安全性検査で異常はなく、一般的に健康であると判断されました。スクリーニング訪問および/またはART-I02の投与前。
- 女性は妊娠も授乳もしていません。
- すべての男性患者は、3 回連続の精液サンプルで ART-I02 ゲノム DNA が陰性になるまで、バリア避妊法と組み合わせて効果的な避妊法を使用します。 出産の可能性のあるすべての女性患者は、投与後最初の 3 か月間、効果的な避妊法とバリア避妊法を組み合わせて使用します。
除外基準:
- -含める前の対象手首の関節固定術または関節置換術。
- -天然または組換えhIFN-β、または賦形剤に対する既知の過敏症。
- 関節内治療の禁忌。
- アデノ随伴ウイルス5型(AAV5)および/またはhIFN-βに対する中和抗体(Nab)力価の存在。
- -臨床活動性ウイルス感染症を含む、あらゆる性質の活動性感染症。
- -AAV 5ベクターによる以前の治療。
- 寝たきりまたは車椅子に縛られていると定義される機能状態の不良。
- -治験薬の投与前1か月以内の関節内コルチコステロイド治療。
- -スクリーニング前の90日以内の治験薬またはデバイス研究への参加、または年に4回以上の参加。
- -ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、C型肝炎抗体またはB型肝炎表面抗原に陽性。
- 抗二本鎖DNA抗体(dsDNA)陽性。
- -治療を必要とする肝機能異常の病歴、薬物誘発性肝障害、慢性肝疾患、過度のアルコール摂取または慢性アルコール誘発性疾患。
- -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)> 2 x 正常上限(ULN)、またはビリルビン > 2 x ULN。 患者の AST または ALT が ULN の 2 倍を超えているが ULN の 2.5 倍未満である場合、調査員の裁量で再評価が許可されます。
- -重度の腎機能障害(Cockcroft-Gault式による推定糸球体濾過率≤30 mL / min)。
- -患者は大手術を受け、スクリーニング訪問前の4か月以内に約500 mLの血液を寄付または失った
- -患者を研究の性質、範囲、および考えられる結果を理解できないようにする精神状態および/または非協力的な態度の証拠。
- -重度の肝臓または腎臓病、非代償性うっ血性心不全、6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、制御不能な高血圧、重度の肺疾患または活動性喘息、脱髄神経疾患、うつ病またはうつ病の病歴、発作の病歴などの重篤な医学的疾患またはてんかん、制御されていないてんかん、またはがんの病歴(皮膚基底細胞がんおよび扁平上皮がんまたは子宮頸部上皮内腫瘍を除く)で、無病状態、再発性日和見感染症、またはその他の併発する病状の記録が5年未満の場合、意見では治験責任医師の判断により、患者が研究に適さなくなる可能性があります。
治験責任医師は、治験への患者の安全な参加またはその他の理由について懸念を持っています。
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研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:非ランダム化
- 介入モデル:並列代入
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:コホートⅠ
単回関節内注射 ART-I02: 2.4x10E12 vg / 手首関節
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手首関節の単回関節内注射
他の名前:
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実験的:コホートⅡ
ART-I02の単回関節内注射: 2.4x10E13 vg / 手首関節
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手首関節の単回関節内注射
他の名前:
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実験的:コホート III
コホートIおよびIIで評価されたART-I02最大耐用量(MTD)の手首関節への単回関節内注射:
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手首関節の単回関節内注射
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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緊急の(深刻な)有害事象の治療
時間枠:5年
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1.治療、MedDRA SOC、およびPTによって報告される治療緊急AEの数と患者数。 2. 治療、MedDRA SOC、PT および重症度。 3.治療、MedDRA SOC、PTおよび薬物関連性
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5年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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複合変化指数(CCI)によって評価される標的関節の臨床徴候および症状のベースラインからの変化
時間枠:ART-I02の投与後、ベースライン、第1週、第2週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週および第24週
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CCI の個々のコンポーネントの合計スコアによって測定される、臨床徴候および症状のベースラインからの変化。
CCI の計算は、ベースラインからのそのコンポーネントの変化に基づいています。
合計 CCI の範囲は 0 (影響なしまたは劣化) から 10 (最大の影響) です。
成功した治療は、CCI ≥5 として定義されます。
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ART-I02の投与後、ベースライン、第1週、第2週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週および第24週
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DAS28によって測定された全体的な疾患活動性に対するART-I02の単回投与後の24週間にわたるベースラインからの変化。
時間枠:ベースライン、ART-I02投与後24週目
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DAS、28 関節の圧痛および腫脹スコア、CRP を考慮した RA の疾患活動性を測定する構成指標、および一般的な健康 VAS によって測定された全体的な疾患活動性のベースラインからの変化。
0 ~ 9.4 の範囲、3.2 未満の低疾患活動性、レベル ≥ 3.2 活動性疾患
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ベースライン、ART-I02投与後24週目
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ART-I02の単回投与後のベースラインからの変化は、ターゲットと対側の関節の握力測定によって測定された手の機能です。
時間枠:ART-I02の投与後、ベースライン、第1週、第2週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週および第24週
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注入された手と反対側の手の握力は、JAMAR Hydraulic Hand Dynamometer で測定されます。
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ART-I02の投与後、ベースライン、第1週、第2週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週および第24週
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ART-I02の単回投与後のベースラインからの変化は、ターゲットおよび対側関節のVAS疼痛によって測定された手の機能です。
時間枠:ART-I02の投与後、ベースライン、第1週、第2週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週および第24週
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ターゲットと反対側の関節の痛みは、ビジュアル アナログ スケールによって評価されます。患者は、端に固定された 100 mm スケールに垂直線を配置することによって応答する必要があります。
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ART-I02の投与後、ベースライン、第1週、第2週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週および第24週
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ART-I02 の単回投与後のベースラインからの変化は、ターゲットと対側の関節の VAS 機能によって測定されます。
時間枠:ART-I02の投与後、ベースライン、第1週、第2週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週および第24週
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ターゲットと反対側の関節の機能は、ビジュアル アナログ スケールによって評価されます。患者と医師は、両端に固定された 2 つの別々の 100 mm スケールに垂直ラインを配置して応答する必要があります。
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ART-I02の投与後、ベースライン、第1週、第2週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週および第24週
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OMERACT RA MRIスコアリングシステムを使用して、ART-I02の投与後12週間および24週間でMRIによって評価された、注射された関節の滑膜炎、骨侵食および浮腫に対するART-I02の単回投与後のベースラインからの変化
時間枠:ベースライン、ART-I02投与後12週目、24週目
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RAMRISスコアリングシステムのコンポーネントの総スコアを評価することによって評価される滑膜炎および骨炎のベースラインからの変化。
スケール:滑膜コンパートメントの 33 % 単位で 0 ~ 3。
各骨(手首 - 手根骨、遠位橈骨、遠位尺骨、中手骨基部、MCP関節 - 中手骨頭、指節骨頭)の骨侵食を評価し、別々に採点する。
スケール: 関節骨損失の 10 % 単位で 0 ~ 10。
骨炎は、各骨を別々に採点することによって評価されます。
スケール: 骨浮腫の 33 % ごとに 0 ~ 3
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ベースライン、ART-I02投与後12週目、24週目
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全末梢血中のベクター DNA
時間枠:最大 24 週間、最大で 3 つの連続したサンプルが陰性と検査されるまで
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定量的 PCR (Q-PCR) を使用した全末梢血中のベクター DNA の検出。
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最大 24 週間、最大で 3 つの連続したサンプルが陰性と検査されるまで
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尿中のベクター DNA
時間枠:最大 24 週間、最大で 3 つの連続したサンプルが陰性と検査されるまで
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定量的 PCR (Q-PCR) を使用した尿中のベクター DNA の検出。
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最大 24 週間、最大で 3 つの連続したサンプルが陰性と検査されるまで
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糞便中のベクター DNA
時間枠:最大 24 週間、最大で 3 つの連続したサンプルが陰性と検査されるまで
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定量的 PCR (Q-PCR) を使用した糞便中のベクター DNA の検出。
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最大 24 週間、最大で 3 つの連続したサンプルが陰性と検査されるまで
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唾液中のベクター DNA
時間枠:最大 24 週間、最大で 3 つの連続したサンプルが陰性と検査されるまで
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定量的 PCR (Q-PCR) を使用した唾液中のベクター DNA の検出。
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最大 24 週間、最大で 3 つの連続したサンプルが陰性と検査されるまで
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AAVに対する抗体を測定することによるAAVに対する体液性免疫応答の誘導
時間枠:ベースライン、投与後 4 週目および 24 週目
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ART-I02の単回関節内投与後のアデノ随伴ウイルス血清型5(AAV5)に対する免疫応答を評価する
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ベースライン、投与後 4 週目および 24 週目
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AAVに対する中和抗体の測定によるAAVに対する体液性免疫応答の誘導
時間枠:ベースライン、投与後 4 週目および 24 週目
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ART-I02の単回関節内投与後のアデノ随伴ウイルス血清型5(AAV5)に対する免疫応答を評価する
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ベースライン、投与後 4 週目および 24 週目
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IFN-βに対する抗体の測定によるhIFN-βに対する体液性免疫応答の誘導
時間枠:ベースライン、投与後 4 週目および 24 週目
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ART-I02の単回関節内投与後のヒトインターフェロンベータ(hIFN-β)に対する免疫応答を評価する。
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ベースライン、投与後 4 週目および 24 週目
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HIFN-βに対する中和抗体の測定によるhIFN-βに対する体液性免疫応答の誘導
時間枠:ベースライン、投与後 4 週目および 24 週目
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ART-I02の単回関節内投与後のヒトインターフェロンベータ(hIFN-β)に対する免疫応答を評価する。
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ベースライン、投与後 4 週目および 24 週目
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AAV5に対するT細胞応答の測定によるAAV5に対する細胞性免疫応答の誘導
時間枠:ベースライン、投与後 4、8、12、16 および 24 週目
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AAV5 に対する T 細胞応答を評価するには
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ベースライン、投与後 4、8、12、16 および 24 週目
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HIFN-βに対するT細胞応答の測定によるhIFN-βに対する細胞性免疫応答の誘導
時間枠:ベースライン、投与後 4、8、12、16 および 24 週目
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HIFN-βに対するT細胞応答を評価する
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ベースライン、投与後 4、8、12、16 および 24 週目
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滑膜生検における炎症マーカーに対するART-I02の単回関節内投与の効果。
時間枠:24週目
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滑液は、IFN-β タンパク質、ART-I02 ベクター DNA、および炎症マーカーの存在について分析されます。
滑膜組織は、IFN-βタンパク質、炎症性サイトカイン、軟骨代謝に関与するタンパク質の発現、および細胞マーカーの免疫組織化学染色を含む組織病理学について分析されます。
ART-I02 ベクター DNA の存在を測定します。
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24週目
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精液中のベクター DNA
時間枠:最大 24 週間、最大で 3 つの連続したサンプルが陰性と検査されるまで
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定量的 PCR (Q-PCR) を使用した精液中のベクター DNA の検出。
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最大 24 週間、最大で 3 つの連続したサンプルが陰性と検査されるまで
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者:William O Martin, PhD、University Of Calagary
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
ART-I02の臨床試験
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ArthrogenCentre for Human Drug Research (CHDR)わからない
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Asahi Kasei Pharma Corporation完了
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Institute of Tropical Medicine, BelgiumUniversity Hospital, Ghent; Universitair Ziekenhuis Brussel; Agentschap voor Innovatie door Wetenschap... と他の協力者完了
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Fred Hutchinson Cancer CenterNational Institute on Drug Abuse (NIDA); University of Washington; Seattle Children's Hospital; University... と他の協力者完了
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Tang-Du HospitalZhejiang University; Chipscreen Biosciences, Ltd.; First Affiliated Hospital of Guangxi Medical...わからない
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Mathilde Peters, DMD, PhDDentsply International; Mott Children's Health Center完了
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University of WashingtonBill and Melinda Gates Foundation完了