ART-I02 hos patienter med reumatoid arthritis med betændte håndled

DMARD'er såsom methotrexat, sulfasalazin og leflunomid, der anvendes alene eller i kombination, anses for at være standardbehandling for RA og kan kombineres med andre konventionelle DMARD'er og/eller kortikosteroider og/eller antiinflammatoriske eller centralt fungerende analgetika (NSAIDS). I løbet af det sidste årti har behandling med biologiske (f.eks. TNF-hæmmere har sammen med forbedret timing og dosering af konventionel terapi forbedret resultatet væsentligt hos en betydelig del af RA-patienter. Fremkomsten af ​​biologiske lægemidler og implementering af mere intensive behandlingsprotokoller har væsentligt forbedret resultatet hos en betydelig del af RA-patienter og forhindret handicap. Medicinfri remissioner er dog stadig sjældne, og derfor kræver de fleste RA-patienter fortsat immunsuppressiv behandling, som disponerer dem for potentielt alvorlige infektioner. Også op til 50 % af RA-patienter lider fortsat af symptomatisk sygdom. Intraartikulære glukokortikoider anvendes ofte til disse patienter, f.eks. når enkelte led er betændt. Varigheden af ​​deres virkning er dog variabel. Det forekommer jævnligt i klinisk praksis, at rimelig klinisk remission hos leddegigtpatienter opnås med de nuværende behandlingsmuligheder, men at et eller flere led stadig udviser vedvarende tegn på inflammation, mens inflammationen i andre led er stærkt reduceret. Det betyder, at der kræves andre terapier for leddet/leddene, der stadig er påvirket af aktiv inflammation.

Der er behov for yderligere RA-behandlinger med gode tolerabilitets- og effektprofiler, som kan anvendes til patienter, der lider af få betændte led trods tidligere behandling. Intraartikulær genterapi kunne give en løsning ved at give lokal behandling for arthritis med forlænget ekspression af et terapeutisk protein på inflammationsstedet efter en enkelt injektion.

ART-I02 er et nyt forsøgslægemiddel, der udtrykker humant IFN-β fra et rekombinant (r) adeno-associeret virus type 5 (rAAV5) β under påvirkning af en promotor, som induceres af en inflammatorisk stimulus. På grund af den recidiverende karakter af RA, bør den terapeutiske ekspression være maksimal under opblussen af ​​sygdommen. Dette opnås ved at anvende den NF-kB-responsive promotor til at regulere ekspression af IFN-β. Under inflammatoriske tilstande vil den NF-kB-responsive promotor blive aktiveret i synovium og vil opregulere ekspressionen af ​​hIFN-β og skruet ned under remission. På denne måde kan transgenekspression kontrolleres efter det intermitterende sygdomsforløb. Udvælgelsen af ​​IFN-Beta som det terapeutiske protein er baseret på forestillingen om, at IFN-β har anti-inflammatoriske og knogle- og bruskbeskyttende virkninger, som er blevet udførligt påvist i ikke-kliniske undersøgelser.

Dette er en fase I åben-label, dosiseskalerende undersøgelse for at undersøge sikkerheden ved en enkelt intraartikulær ART-I02-injektion hos patienter med RA og aktiv arthritis i et håndled.

I et to-faset forskudt dosiseskaleringsdesign vil dosering starte med en lav dosis (2,4x1012 vg/håndled) og gå videre til den højeste dosis på 2,4x1013 vg/håndled. Tre patienter vil blive indskrevet på hvert af de to dosisniveauer. Intervallet mellem dosering af patienter inden for dosiseskaleringskohorter I og II er mindst to uger for at muliggøre sikkerhedsevaluering af investigator. Efter dosering af den sidste patient i kohorte I og II inkluderes en doseringspause på to uger for at muliggøre en vurdering af sikkerhedsdataene fra Data Review Committee (DRC). Indskrivning i den efterfølgende kohorte vil kun fortsætte efter en grundig vurdering af sikkerheds- og tolerabilitetsdata (sygehistorie, vitale tegn, fysisk undersøgelse, laboratorieparametre og uønskede hændelser) til og med dag 14 efter dosis; for den første behandlede patient i hver kohorte er sikkerhedsdata op til minimum seks uger, for den anden patient op til minimum fire uger og for den tredje patient op til minimum to uger tilgængelige på tidspunktet for vurderingen af sikkerhedsdata fra DRC. I kohorte III vil ni patienter blive administreret den højeste sikkerhedsdosis af ARTI02 som bestemt i de tidligere dosiseskalerende kohorter (kohorte I og II) og efter en grundig vurdering af alle tilgængelige sikkerhedsdata inklusive minimum 2 ugers data efter ART-I02 administration fra 3. patient i kohorte II. Intervallet mellem dosering af patienter inden for kohorte III er mindst en uge. Kohorte III føjes til undersøgelsen for at underbygge sikkerhedsprofilen for den højest tolererede dosis af ART-I02. Hensynet til at behandle ét led i dette kliniske studie er, at det giver mulighed for at undersøge administrationen af ​​en enkelt dosis på det sted, hvor promotoren aktiveres, og hvor det terapeutiske protein IFN-β er påkrævet.