ART-I02 u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z zapaleniem nadgarstków

Leki z grupy DMARD, takie jak metotreksat, sulfasalazyna i leflunomid, stosowane pojedynczo lub w połączeniu, są uważane za standardowe leczenie RZS i mogą być łączone z innymi konwencjonalnymi lekami z grupy DMARD i/lub kortykosteroidami i/lub przeciwzapalnymi lub działającymi ośrodkowo środkami przeciwbólowymi (NLPZ). W ciągu ostatniej dekady leczenie środkami biologicznymi (m.in. inhibitory TNF), wraz z poprawionym czasem i dawkowaniem konwencjonalnej terapii, znacznie poprawiło wynik u znacznej części pacjentów z RZS. Pojawienie się leków biologicznych i wdrożenie bardziej intensywnych protokołów leczenia znacznie poprawiło wyniki u znacznej części pacjentów z RZS i zapobiegło niepełnosprawności. Remisje bez leków są jednak wciąż rzadkie i dlatego większość chorych na RZS wymaga kontynuacji leczenia immunosupresyjnego, co predysponuje ich do potencjalnie poważnych infekcji. Również do 50% pacjentów z RZS nadal cierpi z powodu choroby objawowej. U tych pacjentów często stosuje się dostawowe glikokortykosteroidy, m.in. gdy pojedyncze stawy są w stanie zapalnym. Czas trwania ich efektu jest jednak zmienny. W praktyce klinicznej regularnie zdarza się, że u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów osiąga się rozsądną remisję kliniczną przy obecnych opcjach leczenia, ale jeden lub więcej stawów nadal wykazuje trwałe objawy zapalenia, podczas gdy stan zapalny innych stawów został znacznie zmniejszony. Oznacza to, że dla stawu (stawów) nadal dotkniętych aktywnym stanem zapalnym wymagane są inne terapie.

Istnieje zapotrzebowanie na dodatkowe terapie RZS o dobrych profilach tolerancji i skuteczności, które można by zastosować u pacjentów cierpiących na kilka stawów objętych stanem zapalnym pomimo wcześniejszego leczenia. Dostawowa terapia genowa mogłaby zapewnić rozwiązanie, zapewniając miejscowe leczenie zapalenia stawów, z przedłużoną ekspresją białka terapeutycznego w miejscu zapalenia po pojedynczym wstrzyknięciu.

ART-I02 jest nowym lekiem badawczym, wykazującym ekspresję ludzkiego IFN-β z rekombinowanego (r) wirusa związanego z adenowirusami typu 5 (rAAV5) β pod wpływem promotora, który jest indukowany przez bodziec zapalny. Ze względu na nawrotowy charakter RZS ekspresja terapeutyczna powinna być maksymalna w okresie zaostrzenia choroby. Osiąga się to przez zastosowanie promotora reagującego na NF-kB do regulacji ekspresji IFN-β. W stanach zapalnych promotor reagujący na NF-kB zostanie aktywowany w błonie maziowej i zwiększy ekspresję hIFN-β i zmniejszy się podczas remisji. W ten sposób można kontrolować ekspresję transgenu, podążając za przerywanym przebiegiem choroby. Wybór IFN-beta jako białka terapeutycznego opiera się na założeniu, że IFN-β ma działanie przeciwzapalne oraz ochronne dla kości i chrząstki, co zostało obszernie wykazane w badaniach nieklinicznych.

Jest to otwarte badanie fazy I, ze zwiększaniem dawki, mające na celu zbadanie bezpieczeństwa pojedynczego dostawowego wstrzyknięcia ART-I02 u pacjentów z RZS i aktywnym zapaleniem stawów nadgarstka.

W dwufazowym schemacie stopniowego zwiększania dawki, dawkowanie rozpocznie się od małej dawki (2,4x1012 vg/nadgarstek) i przejdzie do najwyższej dawki 2,4x1013 vg/nadgarstek. Trzech pacjentów zostanie włączonych do każdego z dwóch poziomów dawek. Odstęp między kolejnymi dawkami u pacjentów w kohortach zwiększania dawki I i II wynosi co najmniej dwa tygodnie, aby umożliwić badaczowi ocenę bezpieczeństwa. Po podaniu dawki ostatniemu pacjentowi w kohorcie I i II, przewidziano dwutygodniową przerwę w dawkowaniu, aby umożliwić Komitetowi ds. Przeglądu Danych (DRC) ocenę danych dotyczących bezpieczeństwa. Włączenie do kolejnej kohorty będzie kontynuowane dopiero po dokładnej ocenie danych dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji (wywiad medyczny, parametry życiowe, badanie fizykalne, parametry laboratoryjne i zdarzenia niepożądane) do 14 dnia po podaniu dawki; dla pierwszego leczonego pacjenta w każdej kohorcie dane dotyczące bezpieczeństwa do co najmniej sześciu tygodni, dla drugiego pacjenta do co najmniej czterech tygodni i dla trzeciego pacjenta do co najmniej dwóch tygodni są dostępne w momencie oceny dane dotyczące bezpieczeństwa przez DRK. W kohorcie III dziewięciu pacjentom zostanie podana najwyższa bezpieczna dawka ARTI02, jak określono w poprzednich kohortach ze zwiększaniem dawki (kohorty I i II) oraz po dokładnej ocenie wszystkich dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa, w tym danych z co najmniej 2 tygodni po podaniu ART-I02 od trzeciego pacjenta kohorty II. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami u pacjentów z kohorty III wynosi co najmniej jeden tydzień. Kohorta III została dodana do badania w celu potwierdzenia profilu bezpieczeństwa najwyższej tolerowanej dawki ART-I02. Rozważanie leczenia jednego stawu w tym badaniu klinicznym polega na tym, że zapewnia ono możliwość zbadania podania pojedynczej dawki w miejscu, w którym promotor jest aktywowany i gdzie wymagane jest terapeutyczne białko IFN-β.