ART-I02 hos pasienter med revmatoid artritt med betente håndledd

DMARDs som metotreksat, sulfasalazin og leflunomid brukt alene eller i kombinasjon, anses å være standardbehandling for RA og kan kombineres med andre konvensjonelle DMARDs og/eller kortikosteroider og/eller antiinflammatoriske eller sentralt fungerende analgetika (NSAIDS). I løpet av det siste tiåret har behandling med biologiske (f.eks. TNF-hemmere), sammen med forbedret timing og dosering av konvensjonell terapi, har betydelig forbedret resultatet hos en betydelig andel av RA-pasientene. Fremkomsten av biologiske midler og implementering av mer intensive behandlingsprotokoller har forbedret resultatet betydelig hos en betydelig andel av RA-pasienter og forhindret funksjonshemminger. Imidlertid er medikamentfrie remisjoner fortsatt sjeldne, og derfor krever de fleste RA-pasienter fortsatt immunsuppressiv behandling som disponerer dem for potensielt alvorlige infeksjoner. Også opptil 50 % av RA-pasienter fortsetter å lide av symptomatisk sykdom. Intraartikulære glukokortikoider brukes ofte hos disse pasientene, f.eks. når enkeltledd er betent. Varigheten av deres effekt er imidlertid variabel. Det forekommer jevnlig i klinisk praksis at rimelig klinisk remisjon hos revmatoid artrittpasienter oppnås med dagens behandlingstilbud, men at ett eller flere ledd fortsatt viser vedvarende tegn på betennelse mens betennelsen i andre ledd er sterkt redusert. Dette betyr at for leddet/leddene som fortsatt er påvirket av aktiv betennelse, kreves andre terapier.

Det er behov for ytterligere RA-behandlinger med god tolerabilitet og effektprofiler som kan brukes hos pasienter som lider av noen få betente ledd til tross for tidligere behandling. Intraartikulær genterapi kan gi en løsning ved å gi lokal behandling for leddgikt, med forlenget ekspresjon av et terapeutisk protein på betennelsesstedet etter en enkelt injeksjon.

ART-I02 er et nytt undersøkende medikament som uttrykker humant IFN-β fra et rekombinant (r) adeno-assosiert virus type 5 (rAAV5) β under påvirkning av en promoter, som induseres av en inflammatorisk stimulus. På grunn av den tilbakevendende naturen til RA, bør terapeutisk ekspresjon være maksimal under oppblussing av sykdommen. Dette oppnås ved å bruke den NF-kB-responsive promotoren for å regulere uttrykket av IFN-β. Under inflammatoriske forhold vil den NF-kB-responsive promoteren aktiveres i synovium og vil oppregulere uttrykket av hIFN-β og skrus ned under remisjon. På denne måten kan transgenekspresjon kontrolleres, etter det intermitterende sykdomsforløpet. Valget av IFN-Beta som det terapeutiske proteinet er basert på forestillingen om at IFN-β har anti-inflammatoriske og bein- og bruskbeskyttende effekter, som har blitt omfattende demonstrert i ikke-kliniske studier.

Dette er en fase I åpen, doseeskalerende studie for å undersøke sikkerheten ved en enkelt intraartikulær ART-I02-injeksjon hos pasienter med RA og aktiv leddgikt i et håndledd.

I en to-faset forskjøvet doseeskaleringsdesign vil doseringen starte med en lav dose (2,4x1012 vg/håndledd) og gå videre til den høyeste dosen på 2,4x1013 vg/håndledd. Tre pasienter vil bli registrert på hvert av de to dosenivåene. Intervallet mellom dosering av pasienter innenfor doseøkningskohorter I og II er minst to uker for å muliggjøre sikkerhetsevaluering av utrederen. Etter dosering av siste pasient i kohort I og II, inkluderes en doseringspause på to uker for å muliggjøre en vurdering av sikkerhetsdataene fra Data Review Committee (DRC). Registrering i den påfølgende kohorten vil bare fortsette etter en grundig vurdering av sikkerhets- og tolerabilitetsdata (sykehistorie, vitale tegn, fysisk undersøkelse, laboratorieparametre og uønskede hendelser) gjennom dag 14 etter dose; for den første behandlede pasienten i hver kohort er sikkerhetsdata opptil minimum seks uker, for den andre pasienten opptil minimum fire uker og for tredje pasient opptil minimum to uker tilgjengelige på tidspunktet for vurderingen av sikkerhetsdataene fra DRC. I kohort III vil ni pasienter bli administrert den høyeste sikkerhetsdosen av ARTI02 som bestemt i de forrige doseeskalerende kohortene (kohorter I og II) og etter en grundig vurdering av alle tilgjengelige sikkerhetsdata inkludert minimum 2 ukers data etter ART-I02 administrering fra 3. pasient i kohort II. Intervallet mellom dosering av pasienter innenfor kohort III er minst en uke. Kohort III er lagt til studien for å underbygge sikkerhetsprofilen til den høyeste tolererte dosen av ART-I02. Hensynet til å behandle ett ledd i denne kliniske studien er at det gir mulighet til å undersøke administreringen av en enkeltdose på stedet hvor promotoren aktiveres og hvor det terapeutiske proteinet IFN-β er nødvendig.