Pevonedistat och lågdos Cytarabin hos vuxna patienter med AML och MDS

Inklusionskriterier:

A. Bekräftad diagnos av något av följande:

1. Återfall/refraktär Akut Myelogen Leukemi (AML) där ingen alternativ livsförlängande behandling finns. Behandlingsnaiva patienter kan också anses vara berättigade om det enligt utredaren inte är sannolikt att dessa patienter kommer att dra nytta av alternativ behandling (t.ex. konventionell kemoterapi, hypometylerande medel).
2. Återfall/refraktärt myelodysplasiskt syndrom (MDS) efter minst två kurer med ett hypometylerande medel (t.ex. azacitidin eller decitabin). Patienter som inte tål hypometylerande medel (oavsett antalet administrerade cykler) kommer också att anses vara lämpliga. MDS-berättigande begränsad till patienter med medelhög, hög eller mycket hög risk baserat på IPSS-R.

B. Vuxna manliga eller kvinnliga patienter 18 år eller äldre.

C. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2

D. Patienter måste uppfylla följande laboratoriekriterier:

1. Albumin > 2,7 g/dL
2. Totalt bilirubin ≤ övre normalgräns (ULN) förutom hos patienter med Gilberts syndrom. Patienter med Gilberts syndrom kan registreras om direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN för direkt bilirubin
3. Alanintransaminas (ALT) och aspartattransaminas (AST) måste vara ≤ 2,5 × ULN
4. Kreatinin 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance > 50 ml/min
5. Hemoglobin > 8 g/dL (tidigare transfusion av röda blodkroppar (RBC) tillåts). Patienter kan få transfusion för att uppnå detta värde. Förhöjt indirekt bilirubin på grund av hemolys efter transfusion är tillåtet.
6. Antal vita blodkroppar (WBC) < 50 000/µL före administrering av PEVONEDISTAT på cykel 1 dag 1. Obs: Hydroxyurea kan användas för att kontrollera nivån av cirkulerande leukemiblastceller till inte lägre än 10 000/µL under studien.

E. Lämplig venös åtkomst för att möjliggöra all studierelaterade blodprovstagning (säkerhet och forskning).

F. Beräknad förväntad livslängd, enligt utredarens bedömning, vilket kommer att tillåta mottagande av minst 6 veckors behandling.

G. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

H. Kvinnliga patienter som:

1. Är postmenopausala (se bilaga för definition) i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
2. Är kirurgiskt sterila, ELLER

3. Om de är i fertil ålder:

   • Gå med på att praktisera 1 mycket effektiv metod och 1 ytterligare effektiv (barriär) preventivmetod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), ELLER
   • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel).

I. Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs status postvasektomi), som:

1. Gå med på att använda effektiv barriärprevention under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), ELLER
2. Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel).

J. Kan genomgå benmärgsaspiration vid screening.

Exklusions kriterier:

A. Behandling med kliniskt signifikanta metaboliska enzyminducerare inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Starka CYP3A-hämmare och CYP3A-inducerare är inte tillåtna under studien.

B. Terapi med alla prövningsprodukter, antineoplastisk terapi eller strålbehandling inom 14 dagar före cykel 1 Dag 1. Patienter som aktivt får hydroxiurea är berättigade och kan fortsätta att få hydroxiurea under protokollbehandling.

C. Kandidater för standardbehandlingar och/eller potentiellt botande behandlingar (en kandidat definieras som en patient som både är berättigad och villig att få dessa behandlingar)

D. Större operation inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel eller en planerad operation under studieperioden.

E. Grad 2 eller högre diarré enligt definitionen av NCI CTCAE Version 4.03 trots optimal antidiarréstödjande vård inom 7 dagar före cykel 1 dag 1.

F. Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som något av följande:

1. Okontrollerat högt blodtryck (dvs. systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg).
2. Kardiomyopati eller historia av ischemisk hjärtsjukdom; patienter med ischemisk hjärtsjukdom som har haft akut kranskärlssyndrom (ACS), MI och/eller revaskularisering mer än 6 månader före screening och som saknar hjärtsymtom kan registreras;
3. Kliniskt signifikant arytmi inklusive:,historia av polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes); permanent förmaksflimmer [en fib], definierad som en fib i ≥6 månader; ihållande fib, definierad som ihållande afib >7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de 4 veckorna före screening; Grad 3 en fib definierad som symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrollerad med enhet (t.ex. pacemaker) eller ablation. Patienter med paroxysmal fib får skrivas in. Patienter med < Grad 3 förmaksflimmer (fib) under en period av minst 6 månader kan dock registreras förutsatt att deras frekvens kontrolleras med en stabil regim.
4. Implanterbar cardioverter-defibrillator;
5. Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV; eller klass II med en nyligen genomförd dekompensation som kräver sjukhusvistelse eller remiss till en hjärtsviktsklinik inom 4 veckor före screening), hjärtinfarkt och/eller revaskularisering (t.ex. kranskärl bypassgraft, stent) inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet.
6. Måttlig till svår aorta- och/eller mitralisstenos eller annan valvulopati (pågående);
7. Pulmonell hypertoni.
8. Patienter med grad 2 eller högre förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall (≥ 481 msek), beräknat enligt institutionella riktlinjer.
9. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bedömd med ekokardiogram eller radionuklidangiografi - LVEF-bedömning krävs inte för screening och kommer endast att göras efter utredarens gottfinnande om det är kliniskt indicerat.
10. Känd måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), interstitiell lungsjukdom och lungfibros.

G. Aktiv okontrollerad infektion eller allvarlig infektionssjukdom, såsom svår lunginflammation, hjärnhinneinflammation eller septikemi.

H. Känt humant immunbristvirus (HIV) seropositivt.

I. Känd hepatit B-ytantigen seropositiv (Notera: Patienter som har isolerat positiv hepatit B-kärnantikropp (dvs. vid negativ hepatit B-ytaantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en odetekterbar virusmängd för hepatit B. Patienter som har positiv hepatit C-antikropp kan inkluderas om de har en odetekterbar virusmängd för hepatit C.)

J. Kända eller misstänkta aktiva hepatit C-infektioner (patienter som är hepatit C-ytantigenpositiva är berättigade).

K. Kvinnor i fertil ålder som vägrar att antingen använda två effektiva preventivmetoder samtidigt eller avstå från heterosexuellt samlag från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

L. Fertila män som vägrar att använda effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. (Inkluderar män kirurgiskt steriliserade - d.v.s. status efter vasektomi).

M. Kvinnliga patienter som både ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden eller ett positivt uringraviditetstest på dag 1 före första dosen av studieläkemedlet.

N. Kvinnliga patienter som har för avsikt att donera ägg (ägg) under loppet av denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.

O. Manliga patienter som avser att donera spermier under loppet av denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.

P. All allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa genomförandet av studieprocedurer.

F. Symtomatisk involvering av centrala nervsystemet (CNS).

R. Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före randomisering eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått resektion.

S. Känd levercirros eller allvarligt redan existerande nedsatt leverfunktion.

T. Systemisk antineoplastisk behandling eller strålbehandling inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel, förutom hydroxiurea.

U. Patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning.

V. Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer.