Pevonedisztát és alacsony dózisú citarabin AML-ben és MDS-ben szenvedő felnőtt betegeknél

Bevételi kritériumok:

A. A következők egyikének megerősített diagnózisa:

1. Relapszusos/refrakter akut mielogén leukémia (AML), ahol nincs alternatív életmeghosszabbító terápia. A korábban kezelésben nem részesült betegek akkor is megfelelőnek tekinthetők, ha a vizsgáló véleménye szerint ezek a betegek valószínűleg nem részesülnek az alternatív terápia előnyeiből (pl. hagyományos kemoterápia, hipometiláló szerek).
2. Kiújult/refrakter myelodysplasiás szindróma (MDS) legalább két hipometilezőszer (pl. azacitidin vagy decitabin) kezelését követően. Azok a betegek, akik nem tolerálják a hipometilező szereket (függetlenül a beadott ciklusok számától), szintén megfelelőnek minősülnek. Az MDS-jogosultság az IPSS-R alapján közepes, magas vagy nagyon magas kockázatú betegekre korlátozódik.

B. 18 éves vagy idősebb felnőtt férfi vagy női betegek.

C. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0, 1 vagy 2

D. A betegeknek meg kell felelniük a következő laboratóriumi kritériumoknak:

1. Albumin > 2,7 g/dl
2. Összes bilirubin ≤ a normál felső határa (ULN), kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket. Gilbert-szindrómás betegeket is bevonhatnak, ha a direkt bilirubin ≤ 1,5-szerese a direkt bilirubin felső határának.
3. Az alanin-transzamináz (ALT) és az aszpartát-transzamináz (AST) értékének ≤ 2,5 × ULN-nek kell lennie
4. Kreatinin 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance > 50 ml/perc
5. Hemoglobin > 8 g/dl (korábbi vörösvérsejt-transzfúzió megengedett). A betegek transzfúziót kaphatnak ennek az értéknek az eléréséhez. A transzfúzió utáni hemolízis következtében megemelkedett indirekt bilirubin megengedett.
6. A fehérvérsejtszám (WBC) < 50 000/µL a PEVONEDISTAT beadása előtt az 1. ciklus 1. napján. Megjegyzés: Hidroxi-karbamid használható a keringő leukémiás blasztsejtek számának 10 000/µL-nél nem alacsonyabbra történő szabályozására a vizsgálat során.

E. Megfelelő vénás hozzáférés, amely lehetővé teszi az összes vizsgálattal kapcsolatos vérmintavételt (biztonsági és kutatási).

F. A vizsgáló megítélése szerint várható élettartam, amely legalább 6 hetes kezelést tesz lehetővé.

G. Az önkéntes írásos beleegyezést meg kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a tudattal, hogy a beleegyezését a beteg bármikor visszavonhatja a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

H. Női betegek, akik:

1. posztmenopauzás (a definíciót lásd a Függelékben) legalább 1 évvel a szűrővizsgálat előtt, VAGY
2. műtétileg sterilek, VAGY

3. Ha fogamzóképes korúak:

   • Fogadja el, hogy egyidejűleg 1 rendkívül hatékony módszert és 1 további hatékony (barrier) fogamzásgátló módszert alkalmaz, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig (női és férfi óvszer nem használható együtt), VAGY
   • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, posztovulációs módszerek] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer).

I. Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz állapot posztvazektómia), akik:

1. beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig (a női és férfi óvszert nem szabad együtt használni), VAGY
2. Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partnernél] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer).

J. Szűréskor képes csontvelő-aspirációra.

Kizárási kritériumok:

A. Kezelés klinikailag jelentős metabolikus enziminduktorokkal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül. Erős CYP3A inhibitorok és CYP3A induktorok nem megengedettek a vizsgálat során.

B. Terápia bármilyen vizsgálati termékkel, daganatellenes terápia vagy sugárterápia az 1. ciklust megelőző 14 napon belül, 1. nap. Az aktívan hidroxi-karbamidot kapó betegek jogosultak, és továbbra is kaphatnak hidroxi-karbamidot a protokollos kezelés alatt.

C. Szabványos és/vagy potenciálisan gyógyító kezelésre jelentkezők (jelöltnek minősül az a beteg, aki jogosult és hajlandó is igénybe venni ezeket a kezeléseket)

D. Nagy műtét bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül vagy tervezett műtét a vizsgálati időszakban.

E. 2. fokozatú vagy magasabb fokú hasmenés az NCI CTCAE 4.03-as verziója szerint, annak ellenére, hogy az optimális hasmenés elleni szupportív kezelést a Cycle1 Day1 előtti 7 napon belül tapasztalták.

F. Ismert szív- és tüdőbetegség, amely a következők egyikeként definiálható:

1. Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm).
2. Kardiomiopátia vagy az anamnézisben szereplő ischaemiás szívbetegség; olyan ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek jelentkezhetnek, akiknél akut koszorúér-szindróma (ACS), MI és/vagy revaszkularizáció volt több mint 6 hónappal a szűrés előtt, és akiknél nem jelentkeznek kardiális tünetek;
3. Klinikailag jelentős aritmia, beleértve: polimorf kamrai fibrilláció vagy torsade de pointes anamnézisében; állandó pitvarfibrilláció [a fibrilláció], amelyet 6 hónapnál hosszabb fibrillációként határoznak meg; tartós fib, amelyet úgy határoznak meg, mint 7 napnál hosszabb ideig fennálló fib és/vagy kardioverziót igényel a szűrést megelőző 4 hétben; 3. fokozat: tüneti és nem teljesen orvosilag kontrollált, vagy eszközzel (például pacemakerrel) vagy ablációval vezérelt fib. Paroxizmális fib-ben szenvedő betegek jelentkezhetnek. Mindazonáltal legalább 6 hónapig < 3. fokozatú pitvarfibrillációban (a fibrillációban) szenvedő betegek is jelentkezhetnek, feltéve, hogy gyakoriságukat stabil adagolási renddel szabályozzák.
4. Beültethető kardioverter defibrillátor;
5. Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztálya; vagy II. osztály, közelmúltban kórházi kezelést vagy szívelégtelenség klinikára utalást igénylő dekompenzációval a szűrés előtt 4 héten belül), szívinfarktus és/vagy revaszkularizáció (pl. koszorúér) bypass graft, stent) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül.
6. Közepesen súlyos vagy súlyos aorta- és/vagy mitralis szűkület vagy egyéb billentyű-elégtelenség (folyamatban);
7. Pulmonális hipertónia.
8. 2. fokozatú vagy magasabb fokozatú megnyúlt korrigált QT (QTc) intervallumú betegek (≥ 481 msec), az intézményi irányelvek szerint számítva.
9. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% echokardiogrammal vagy radionuklid angiográfiával meghatározva – LVEF-vizsgálat nem szükséges a szűréshez, és csak a vizsgáló döntése alapján, klinikailag indokolt esetben történik meg.
10. Közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis ismert.

G. Aktív kontrollálatlan fertőzés vagy súlyos fertőző betegség, például súlyos tüdőgyulladás, agyhártyagyulladás vagy vérmérgezés.

H. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitív.

I. Ismert hepatitis B felületi antigén szeropozitív (Megjegyzés: Azon betegeknél, akiknél pozitív hepatitis B core antitest van izolálva (azaz negatív hepatitis B felszíni antigén és negatív hepatitis B felszíni antitest esetén), kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkezniük. Pozitív hepatitis C antitesttel rendelkező betegek bevonhatók, ha kimutathatatlan hepatitis C vírusterhelésük van.)

J. Ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzések (Hepatitis C felületi antigén-pozitív betegek jogosultak).

K. Fogamzóképes nők, akik megtagadják a két hatékony fogamzásgátlási módszer egyidejű gyakorlását, vagy tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig.

L. Fogamzóképes korú férfiak, akik megtagadják a hatékony akadálymentes fogamzásgátlást a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig. (Beleértve a sebészileg sterilizált hímeket – azaz a vasectomia utáni állapotot).

M. Női betegek, akik egyszerre szoptatnak és szoptatnak, vagy pozitív szérum terhességi tesztet mutattak a szűrési időszak alatt, vagy pozitív vizelet terhességi tesztet mutattak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1. napon.

N. Női betegek, akik petesejteket (petesejteket) szándékoznak adományozni a vizsgálat során vagy 4 hónappal a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagjának beadása után.

O. Férfi betegek, akik spermát kívánnak adományozni a vizsgálat során vagy 4 hónappal a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagjának beadása után.

P. Bármilyen súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a vizsgálati eljárások befejezését.

Q. Tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) érintettség.

R. Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a randomizálás előtti 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradványbetegségre utaló jelei vannak. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő betegek nem zárhatók ki, ha reszekción estek át.

S. Ismert májcirrhosis vagy súlyos, korábban fennálló májkárosodás.

T. Szisztémás daganatellenes terápia vagy sugárterápia bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül, kivéve a hidroxi-karbamidot.

U. Nem kontrollált koagulopátiában vagy vérzési rendellenességben szenvedő betegek.

V. A rákkal nem összefüggő életveszélyes betegség.