Pevonedistat i mała dawka cytarabiny u dorosłych pacjentów z AML i MDS

Kryteria przyjęcia:

A. Potwierdzona diagnoza jednego z poniższych:

1. Nawracająca/oporna na leczenie ostra białaczka szpikowa (AML), w przypadku której nie istnieje alternatywna terapia przedłużająca życie. Pacjenci wcześniej nieleczeni mogą również zostać uznani za kwalifikujących się, jeśli w opinii badacza jest mało prawdopodobne, aby ci pacjenci odnieśli korzyść z terapii alternatywnej (np. konwencjonalnej chemioterapii, środków hipometylujących).
2. Nawracający/oporny na leczenie zespół mielodysplastyczny (MDS) po co najmniej dwóch kursach środka hipometylującego (np. azacytydyny lub decytabiny). Pacjenci nietolerujący środków hipometylujących (niezależnie od liczby podanych cykli) również zostaną uznani za kwalifikujących się. Kwalifikacja MDS ograniczona do pacjentów z pośrednim, wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem na podstawie IPSS-R.

B. Dorośli mężczyźni lub kobiety w wieku 18 lat lub starsi.

C. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2

D. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

1. Albumina > 2,7 g/dl
2. Bilirubina całkowita ≤ górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta. Pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni do badania, jeśli stężenie bilirubiny bezpośredniej ≤1,5 ​​x GGN bilirubiny bezpośredniej
3. Transaminaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) muszą być ≤ 2,5 × GGN
4. Kreatynina 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min
5. Hemoglobina > 8 g/dl (dozwolona wcześniejsza transfuzja krwinek czerwonych). Pacjenci mogą być przetoczeni, aby osiągnąć tę wartość. Podwyższona bilirubina pośrednia z powodu hemolizy potransfuzyjnej jest dopuszczalna.
6. Liczba białych krwinek (WBC) < 50 000/µl przed podaniem produktu PEVONEDISTAT w 1. dniu cyklu 1. Uwaga: Hydroksymocznik może być stosowany do kontrolowania liczby krążących białaczkowych komórek blastycznych do poziomu nie niższego niż 10 000/µl podczas badania.

E. Odpowiedni dostęp żylny, aby umożliwić pobieranie krwi we wszystkich badaniach (bezpieczeństwo i badania).

F. Szacowana oczekiwana długość życia, w ocenie Badacza, która pozwoli na otrzymanie co najmniej 6 tygodni leczenia.

G. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

H. Pacjentki, które:

1. są po menopauzie (zobacz definicję w załączniku) przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
2. Są chirurgicznie sterylne, LUB

3. Jeśli są w wieku rozrodczym:

   • Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (nie należy używać prezerwatyw damskich i męskich) razem), LUB
   • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

I. Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

1. Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), LUB
2. Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne dla partnerki] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

J. Możliwość poddania się aspiracji szpiku kostnego podczas badań przesiewowych.

Kryteria wyłączenia:

A. Leczenie klinicznie istotnymi induktorami enzymów metabolicznych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Silne inhibitory CYP3A i induktory CYP3A nie są dozwolone podczas badania.

B. Terapia dowolnymi badanymi produktami, terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia w ciągu 14 dni przed cyklem 1. Dzień 1. Pacjenci aktywnie otrzymujący hydroksymocznik kwalifikują się i mogą kontynuować przyjmowanie hydroksymocznika podczas leczenia zgodnego z protokołem.

C. Kandydaci do leczenia standardowego i/lub potencjalnie leczniczego (kandydat jest zdefiniowany jako pacjent, który zarówno kwalifikuje się, jak i wyraża chęć poddania się takim zabiegom)

D. Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki jakiegokolwiek badanego leku lub zaplanowana operacja w okresie badania.

E. Biegunka stopnia 2. lub wyższego zgodnie z definicją NCI CTCAE wersja 4.03 pomimo optymalnego wspomagającego leczenia przeciwbiegunkowego w ciągu 7 dni przed 1. dniem cyklu 1.

F. Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako jedno z poniższych:

1. Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg).
2. Kardiomiopatia lub historia choroby niedokrwiennej serca; pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, którzy mieli ostry zespół wieńcowy (ACS), zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację dłużej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni;
3. Klinicznie istotna arytmia, w tym:, historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes); utrwalone migotanie przedsionków [fib], definiowane jako migotanie przedsionków trwające ≥6 miesięcy; utrzymujące się fib, zdefiniowane jako utrzymujące się migotanie przedsionków >7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym; Fib stopnia 3 zdefiniowany jako objawowy i niecałkowicie kontrolowany medycznie lub kontrolowany za pomocą urządzenia (np. rozrusznika serca) lub ablacji. Pacjenci z napadowym fib mogą się zapisać. Jednak pacjenci z migotaniem przedsionków < stopnia 3 (fib) przez okres co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni, pod warunkiem, że ich częstość jest kontrolowana za pomocą stabilnego schematu.
4. Wszczepialny kardiowerter-defibrylator;
5. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NYHA) lub klasa II z niedawną dekompensacją wymagającą hospitalizacji lub skierowania do kliniki niewydolności serca w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym), zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacja (np. pomostowanie, stent) w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku.
6. Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej i/lub mitralnej lub inna zastawka (w toku);
7. Nadciśnienie płucne.
8. Pacjenci z wydłużoną częstością występowania odstępu QT (QTc) stopnia 2. lub wyższego (≥ 481 ms), obliczoną zgodnie z wytycznymi instytucji.
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radionuklidowej — ocena LVEF nie jest wymagana do badań przesiewowych i zostanie przeprowadzona według uznania badacza wyłącznie w przypadku wskazań klinicznych.
10. Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc.

G. Aktywna niekontrolowana infekcja lub ciężka choroba zakaźna, taka jak ciężkie zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych lub posocznica.

H. Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) seropozytywny.

I. Znany seropozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (Uwaga: Pacjenci, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. przy ujemnym wyniku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnym poziomie przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B) muszą mieć niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C.)

J. Znane lub podejrzewane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (pacjenci z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu C kwalifikują się).

K. Kobiety w wieku rozrodczym, które odmawiają jednoczesnego stosowania 2 skutecznych metod antykoncepcji lub powstrzymują się od współżycia heteroseksualnego od momentu podpisania świadomej zgody do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

L. Mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy odmawiają stosowania skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. (Obejmuje samców wysterylizowanych chirurgicznie – tj. stan po wazektomii).

M. Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w 1. dniu przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

N. Pacjentki zamierzające oddać komórki jajowe (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).

O. Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).

P. Jakakolwiek poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie zakłócić ukończenie procedur badawczych.

Q. Objawowe zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

R. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed randomizacją lub wcześniej rozpoznano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli resekcję.

S. Rozpoznana marskość wątroby lub istniejąca wcześniej ciężka niewydolność wątroby.

T. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku, z wyjątkiem hydroksymocznika.

U. Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną.

V. Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z chorobą nowotworową.