Pevonedistat et cytarabine à faible dose chez les patients adultes atteints de LAM et de SMD

Critère d'intégration:

A. Diagnostic confirmé de l'un des éléments suivants :

1. Leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante/réfractaire lorsqu'il n'existe aucun traitement alternatif pour prolonger la vie. Les patients naïfs de traitement peuvent également être considérés comme éligibles si, de l'avis de l'investigateur, ces patients sont peu susceptibles de bénéficier d'un traitement alternatif (par exemple, chimiothérapie conventionnelle, agents hypométhylants).
2. Syndrome myélodysplasique (SMD) récidivant/réfractaire après au moins deux cycles d'un agent hypométhylant (par exemple, azacitidine ou décitabine). Les patients intolérants aux agents hypométhylants (quel que soit le nombre de cycles administrés) seront également considérés comme éligibles. Éligibilité au MDS limitée aux patients présentant un risque intermédiaire, élevé ou très élevé selon l'IPSS-R.

B. Patients adultes de sexe masculin ou féminin âgés de 18 ans ou plus.

C. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

D. Les patients doivent satisfaire aux critères de laboratoire suivants :

1. Albumine > 2,7 g/dL
2. Bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert. Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN de la bilirubine directe
3. L'alanine transaminase (ALT) et l'aspartate transaminase (AST) doivent être ≤ 2,5 × LSN
4. Créatinine 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée > 50 ml/min
5. Hémoglobine > 8 g/dL (transfusion préalable de globules rouges autorisée). Les patients peuvent être transfusés pour atteindre cette valeur. Une bilirubine indirecte élevée due à une hémolyse post-transfusionnelle est autorisée.
6. Nombre de globules blancs (WBC) < 50 000/µL avant l'administration de PEVONEDISTAT le jour 1 du cycle 1.

E. Accès veineux approprié pour permettre tous les prélèvements sanguins liés à l'étude (sécurité et recherche).

F. Espérance de vie estimée, selon le jugement de l'investigateur, qui permettra de recevoir au moins 6 semaines de traitement.

G. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

H. Patientes qui :

1. êtes ménopausée (voir l'annexe pour la définition) depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
2. Sont chirurgicalement stériles, OU

3. S'ils sont en âge de procréer :

   • Accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace (barrière) supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), OU
   • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables).

I. Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état postvasectomie), qui :

1. Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), OU
2. Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables).

J. Capable de subir une ponction de moelle osseuse lors du dépistage.

Critère d'exclusion:

A. Traitement avec des inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les inhibiteurs puissants du CYP3A et les inducteurs du CYP3A ne sont pas autorisés pendant l'étude.

B. Traitement avec des produits expérimentaux, un traitement antinéoplasique ou une radiothérapie dans les 14 jours précédant le cycle 1 Jour 1. Les patients recevant activement de l'hydroxyurée sont éligibles et peuvent continuer à recevoir de l'hydroxyurée pendant le protocole de traitement.

C. Candidats aux traitements standards et/ou potentiellement curatifs (un candidat est défini comme un patient à la fois éligible et désireux de recevoir ces traitements)

D. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude ou chirurgie programmée pendant la période d'étude.

E. Diarrhée de grade 2 ou plus telle que définie par la version 4.03 du NCI CTCAE malgré des soins de soutien anti-diarrhéiques optimaux dans les 7 jours précédant le Cycle1 Jour1.

F. Maladie cardiopulmonaire connue définie comme l'une des suivantes :

1. Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg).
2. Cardiomyopathie ou antécédent de cardiopathie ischémique ; les patients atteints de cardiopathie ischémique qui ont eu un syndrome coronarien aigu (SCA), un IM et/ou une revascularisation plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent pas de symptômes cardiaques peuvent s'inscrire ;
3. Arythmie cliniquement significative, y compris : antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes ); fibrillation auriculaire permanente [un fib], définie comme un fib pendant ≥ 6 mois ; un fib persistant, défini comme un fib soutenu > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage ; Grade 3 un fib défini comme symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec un appareil (par exemple, un stimulateur cardiaque) ou une ablation. Les patients atteints d'un fib paroxystique sont autorisés à s'inscrire. Cependant, les patients atteints de fibrillation auriculaire < Grade 3 (fib) pendant une période d'au moins 6 mois peuvent s'inscrire à condition que leur taux soit contrôlé sur un régime stable.
4. Défibrillateur automatique implantable ;
5. Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ; ou classe II avec une décompensation récente nécessitant une hospitalisation ou une référence à une clinique d'insuffisance cardiaque dans les 4 semaines précédant le dépistage), infarctus du myocarde et/ou revascularisation (p. pontage, stent) dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude.
6. Sténose aortique et/ou mitrale modérée à sévère ou autre valvulopathie (en cours);
7. Hypertension pulmonaire.
8. Patients avec un intervalle QT (QTc) prolongé de grade 2 ou supérieur (≥ 481 msec), calculé selon les directives de l'établissement.
9. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle qu'évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide - L'évaluation de la FEVG n'est pas requise pour le dépistage et ne sera effectuée qu'à la discrétion de l'investigateur si elle est cliniquement indiquée.
10. Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire.

G. Infection active non contrôlée ou maladie infectieuse grave, telle qu'une pneumonie grave, une méningite ou une septicémie.

H. Séropositif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

I. Séropositif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B (Remarque : les patients qui ont isolé des anticorps anti-hépatite B positifs (c'est-à-dire, dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable. Les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être inclus s'ils ont une charge virale indétectable de l'hépatite C.)

J. Infections actives connues ou suspectées d'hépatite C (les patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite C sont éligibles).

K. Femmes en âge de procréer qui refusent soit de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces en même temps, soit de s'abstenir de rapports hétérosexuels à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

L. Hommes en âge de procréer qui refusent de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. (Comprend les hommes stérilisés chirurgicalement - c'est-à-dire l'état après la vasectomie).

M. Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.

N. Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.

O. Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner du sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.

P. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement des procédures d'étude.

Q. Atteinte symptomatique du système nerveux central (SNC).

R. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la randomisation ou ayant déjà reçu un diagnostic d'une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection.

S. Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave.

T. Traitement antinéoplasique systémique ou radiothérapie dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée.

U. Patients présentant une coagulopathie non contrôlée ou un trouble hémorragique.

V. Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer.