Pevonedistat e baixa dose de citarabina em pacientes adultos com LMA e SMD

Critério de inclusão:

A. Diagnóstico confirmado de um dos seguintes:

1. Leucemia Mielóide Aguda (LMA) recidivante/refratária, onde não existe terapia alternativa de prolongamento da vida. Os pacientes sem tratamento prévio também podem ser considerados elegíveis se, na opinião do investigador, for improvável que esses pacientes se beneficiem da terapia alternativa (por exemplo, quimioterapia convencional, agentes hipometilantes).
2. Síndrome Mielodisplásica (SMD) recidivante/refratária após pelo menos dois cursos de um agente hipometilante (por exemplo, azacitidina ou decitabina). Os pacientes intolerantes a agentes hipometilantes (independentemente do número de ciclos administrados) também serão considerados elegíveis. Elegibilidade para MDS limitada a pacientes com risco intermediário, alto ou muito alto com base no IPSS-R.

B. Pacientes adultos do sexo masculino ou feminino com 18 anos de idade ou mais.

C. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

D. Os pacientes devem satisfazer os seguintes critérios laboratoriais:

1. Albumina > 2,7 g/dL
2. Bilirrubina total ≤ limite superior do normal (LSN), exceto em pacientes com síndrome de Gilbert. Pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN da bilirrubina direta
3. Alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) devem ser ≤ 2,5 × LSN
4. Creatinina 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada > 50ml/min
5. Hemoglobina > 8 g/dL (transfusão prévia de glóbulos vermelhos (RBC) permitida). Os pacientes podem ser transfundidos para atingir esse valor. A bilirrubina indireta elevada devido à hemólise pós-transfusional é permitida.
6. Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 50.000/µL antes da administração de PEVONEDISTAT no Ciclo 1 Dia 1. Nota: A hidroxiureia pode ser usada para controlar o nível de contagem de células blásticas leucêmicas circulantes para não inferior a 10.000/µL durante o estudo.

E. Acesso venoso adequado para permitir todas as amostras de sangue relacionadas ao estudo (segurança e pesquisa).

F. Expectativa de vida estimada, a critério do Investigador, que permitirá o recebimento de pelo menos 6 semanas de tratamento.

G. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

H. Pacientes do sexo feminino que:

1. Estão na pós-menopausa (consulte a definição no Apêndice) por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
2. São cirurgicamente estéreis, OU

3. Se tiverem potencial para engravidar:

   • Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos), OU
   • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis).

I. Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

1. Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos), OU
2. Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis).

J. Capaz de passar por aspiração de medula óssea na triagem.

Critério de exclusão:

A. Tratamento com indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Inibidores fortes de CYP3A e indutores de CYP3A não são permitidos durante o estudo.

B. Terapia com qualquer produto experimental, terapia antineoplásica ou radioterapia dentro de 14 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. Os pacientes que recebem ativamente hidroxiureia são elegíveis e podem continuar a receber hidroxiureia durante o tratamento do protocolo.

C. Candidatos a tratamentos padrão e/ou potencialmente curativos (um candidato é definido como um paciente que é elegível e deseja receber esses tratamentos)

D. Grande cirurgia dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo ou uma cirurgia programada durante o período do estudo.

E. Diarréia de Grau 2 ou superior, conforme definido pelo NCI CTCAE Versão 4.03, apesar do tratamento de suporte antidiarréico ideal dentro de 7 dias antes do Ciclo1 Dia1.

F. Doença cardiopulmonar conhecida definida como uma das seguintes:

1. Pressão arterial alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg).
2. Cardiomiopatia ou história de doença isquêmica do coração; pacientes com doença cardíaca isquêmica que tiveram síndrome coronariana aguda (SCA), infarto do miocárdio e/ou revascularização há mais de 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever;
3. Arritmia clinicamente significativa, incluindo: história de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes); fibrilação atrial permanente [uma fibrilação], definida como uma fibrilação por ≥6 meses; fib persistente, definido como afib sustentado > 7 dias e/ou requerendo cardioversão nas 4 semanas antes da triagem; Fib de grau 3 definido como sintomático e incompletamente controlado clinicamente ou controlado com dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou ablação. Pacientes com fibrilação paroxística podem se inscrever. No entanto, pacientes com fibrilação atrial < Grau 3 (uma fib) por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever, desde que sua frequência seja controlada em um regime estável.
4. Desfibrilador cardioversor implementável;
5. Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV; ou Classe II com uma descompensação recente exigindo hospitalização ou encaminhamento para uma clínica de insuficiência cardíaca dentro de 4 semanas antes da triagem), infarto do miocárdio e/ou revascularização (p. enxerto de bypass, stent) dentro de 6 meses da primeira dose do medicamento do estudo.
6. Estenose aórtica e/ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso);
7. Hipertensão pulmonar.
8. Pacientes com intervalo QT (QTc) corrigido de frequência prolongada de Grau 2 ou superior (≥ 481 ms), calculado de acordo com as diretrizes institucionais.
9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos - a avaliação da FEVE não é necessária para triagem e só será feita a critério do investigador se clinicamente indicado.
10. Conhecida doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar.

G. Infecção ativa descontrolada ou doença infecciosa grave, como pneumonia grave, meningite ou septicemia.

H. Soropositivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

I. Antigénio de superfície de hepatite B conhecido seropositivo (Nota: Os doentes que isolaram anticorpo de núcleo de hepatite B positivo (ou seja, no cenário de antigénio de superfície de hepatite B negativo e anticorpo de superfície de hepatite B negativo) devem ter uma carga viral de hepatite B indetectável. Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C.)

J. Infecções ativas conhecidas ou suspeitas de hepatite C (pacientes positivos para o antígeno de superfície da hepatite C são elegíveis).

K. Mulheres com potencial para engravidar que se recusam a praticar 2 métodos eficazes de contracepção ao mesmo tempo ou se abstêm de relações sexuais heterossexuais desde o momento da assinatura do consentimento informado até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

L. Homens com potencial para engravidar que se recusam a praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo. (Inclui homens esterilizados cirurgicamente - ou seja, status pós vasectomia).

M. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.

N. Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.

O. Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.

P. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão dos procedimentos do estudo.

Q. Envolvimento sintomático do sistema nervoso central (SNC).

R. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da randomização ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção.

S. Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente.

T. Terapia antineoplásica sistêmica ou radioterapia dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo, exceto hidroxiureia.

U. Pacientes com coagulopatia descontrolada ou distúrbio hemorrágico.

V. Doença com risco de vida não relacionada ao câncer.