Pevonedistaatti ja pieniannoksinen sytarabiini aikuispotilailla, joilla on AML ja MDS

Sisällyttämiskriteerit:

A. Vahvistettu diagnoosi jollakin seuraavista:

1. Relapsoitunut/refraktorinen akuutti myelooinen leukemia (AML), jossa ei ole vaihtoehtoista elämää pidentävää hoitoa. Myös aiemmin hoitamattomia potilaita voidaan pitää kelpoisina, jos tutkijan mielestä nämä potilaat eivät todennäköisesti hyödy vaihtoehtoisesta hoidosta (esim. tavanomaisesta kemoterapiasta, hypometyloivista aineista).
2. Relapsoitunut/refraktorinen myelodysplasinen oireyhtymä (MDS) vähintään kahden hypometyloivan aineen (esim. atsasitidiinin tai desitabiinin) hoitojakson jälkeen. Myös potilaat, jotka eivät siedä hypometyloivia aineita (riippumatta annettujen jaksojen määrästä), katsotaan kelpoisiksi. MDS-kelpoisuus on rajoitettu potilaisiin, joilla on keskitasoinen, korkea tai erittäin korkea riski IPSS-R:n perusteella.

B. Aikuiset, vähintään 18-vuotiaat mies- tai naispotilaat.

C. East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0, 1 tai 2

D. Potilaiden on täytettävä seuraavat laboratoriokriteerit:

1. Albumiini > 2,7 g/dl
2. Kokonaisbilirubiini ≤ normaalin yläraja (ULN) paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä. Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat ilmoittautua, jos suora bilirubiini on ≤ 1,5 x ULN suorasta bilirubiinista
3. Alaniinitransaminaasien (ALT) ja aspartaattitransaminaasien (AST) on oltava ≤ 2,5 × ULN
4. Kreatiniini 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min
5. Hemoglobiini > 8 g/dl (aiempi punasolujen (RBC) siirto sallittu). Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän arvon saavuttamiseksi. Verensiirron jälkeisen hemolyysin aiheuttama kohonnut epäsuora bilirubiini on sallittu.
6. Valkosolujen (WBC) määrä < 50 000/µL ennen PEVONEDISTATin antamista syklin 1 päivänä 1. Huomautus: Hydroksiureaa voidaan käyttää kontrolloimaan verenkierrossa olevien leukeemisten blastisolujen määrää vähintään 10 000/µL tutkimuksen aikana.

E. Sopiva laskimopääsy mahdollistaa kaiken tutkimukseen liittyvän verinäytteen oton (turvallisuus ja tutkimus).

F. Arvioitu elinajanodote tutkijan arvion mukaan, mikä mahdollistaa vähintään 6 viikon hoidon saamisen.

G. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

H. Naispotilaat, jotka:

1. ovat postmenopausaalisia (katso määritelmä liitteestä) vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
2. ovat kirurgisesti steriilejä, TAI

3. Jos he ovat hedelmällisessä iässä:

   • Sitoudu käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä), TAI
   • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä).

I. Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (ts. postvasektomia), jotka:

1. Sitoudut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), TAI
2. Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät naispuoliselle kumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä).

J. Pystyy läpikäymään luuytimen aspiraation seulonnassa.

Poissulkemiskriteerit:

A. Hoito kliinisesti merkittävillä metabolisen entsyymin indusoijilla 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Vahvat CYP3A:n estäjät ja CYP3A:n indusoijat eivät ole sallittuja tutkimuksen aikana.

B. Hoito tutkimustuotteilla, antineoplastinen hoito tai sädehoito 14 päivän sisällä ennen sykliä 1 päivää 1. Potilaat, jotka saavat aktiivisesti hydroksiureaa, ovat kelvollisia ja voivat jatkaa hydroksiureaa protokollahoidon aikana.

C. Ehdokkaat tavanomaisiin ja/tai mahdollisesti parantaviin hoitoihin (ehdokas määritellään potilaaksi, joka on sekä kelvollinen että halukas saamaan nämä hoidot)

D. Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta tai suunniteltua leikkausta tutkimusjakson aikana.

E. Asteen 2 tai korkeampi ripuli NCI CTCAE -version 4.03 määritelmän mukaan huolimatta optimaalisesta ripulinvastaisesta tukihoidosta 7 päivän sisällä ennen sykliä 1 päivää1.

F. Tunnettu sydän-keuhkosairaus, joka määritellään joksikin seuraavista:

1. Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg).
2. Kardiomyopatia tai iskeeminen sydänsairaus; potilaat, joilla on iskeeminen sydänsairaus ja joilla on ollut akuutti sepelvaltimotauti (ACS), MI ja/tai revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole sydänoireita, voivat ilmoittautua;
3. Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö, mukaan lukien: polymorfinen kammiovärinä tai torsade de pointes); pysyvä eteisvärinä [a fibrillaatio], joka määritellään ≥6 kuukauden pituiseksi fibrillaatioksi; jatkuva fib, joka määritellään jatkuvaksi afibiksi yli 7 päivää ja/tai joka vaatii kardioversiota 4 viikon aikana ennen seulontaa; Aste 3 fib, joka määritellään oireelliseksi ja epätäydellisesti kontrolloiduksi lääketieteellisesti tai laitteella (esim. sydämentahdistimella) tai ablaatiolla. Potilaat, joilla on kohtauksellinen a-fib, voivat ilmoittautua. Potilaat, joilla on < asteen 3 eteisvärinä (a fibrillation) vähintään 6 kuukauden ajan, voivat kuitenkin ilmoittautua, jos heidän esiintymistiheytensä on hallinnassa vakaalla hoito-ohjelmalla.
4. Implantoitava kardiovertteri defibrillaattori;
5. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV; tai luokka II, jossa äskettäinen dekompensaatio vaatii sairaalahoitoa tai lähetteen sydämen vajaatoimintaklinikalle 4 viikon sisällä ennen seulontaa), sydäninfarkti ja/tai revaskularisaatio (esim. sepelvaltimo ohitussiirre, stentti) 6 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
6. Keskivaikea tai vaikea aortan ja/tai mitraalisen ahtauma tai muu läppäläppä (jatkuva);
7. Keuhkoverenpainetauti.
8. Potilaat, joilla on asteen 2 tai korkeampi pitkittynyt korjattu QT-aika (QTc) (≥ 481 ms), laskettuna laitosten ohjeiden mukaan.
9. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % arvioituna kaikukardiografialla tai radionuklidiangiografialla - LVEF-arviointia ei vaadita seulonnassa, ja se tehdään vain tutkijan harkinnan mukaan, jos se on kliinisesti aiheellista.
10. Tunnettu kohtalainen tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkofibroosi.

G. Aktiivinen hallitsematon infektio tai vakava tartuntatauti, kuten vaikea keuhkokuume, aivokalvontulehdus tai septikemia.

H. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seropositiivinen.

I. Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenin seropositiivinen (Huomautus: Potilailla, joilla on eristetty positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (eli negatiivisen hepatiitti B -pinta-antigeenin ja negatiivisen hepatiitti B -pinnan vasta-aineen taustalla), on oltava havaitsematon B-hepatiittiviruskuorma. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-aine, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on havaitsematon hepatiitti C -viruskuorma.)

J. Tunnetut tai epäillyt aktiiviset hepatiitti C -infektiot (potilaat, jotka ovat hepatiitti C -pinta-antigeenipositiivisia, ovat kelvollisia).

K. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka kieltäytyvät joko käyttämästä kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tai pidättäytyvät heteroseksuaalisesta yhdynnästä tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkestä 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.

L. Hedelmällisessä iässä olevat miehet, jotka kieltäytyvät käyttämästä tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. (Sisältää kirurgisesti steriloidut miehet - eli tila vasektomiasta).

M. Naispotilaat, jotka sekä imettävät että imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana tai positiivinen virtsaraskaustesti päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

N. Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munia (munasoluja) tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.

O. Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.

P. Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tutkimustoimenpiteiden suorittamista.

Q. Oireellinen keskushermoston (CNS) osallistuminen.

R. Jolla on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen satunnaistamista tai hänellä on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä jäljellä olevasta sairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty resektio.

S. Tunnettu maksakirroosi tai vakava aiempi maksan vajaatoiminta.

T. Systeeminen antineoplastinen hoito tai sädehoito 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta, paitsi hydroksiureaa.

U. Potilaat, joilla on hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö.

V. Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään.