Pevonedistat y dosis bajas de citarabina en pacientes adultos con LMA y SMD

Criterios de inclusión:

A. Diagnóstico confirmado de uno de los siguientes:

1. Leucemia mielógena aguda (LMA) en recaída/refractaria cuando no existe una terapia alternativa para prolongar la vida. Los pacientes sin tratamiento previo también pueden ser considerados elegibles si, en opinión del investigador, es poco probable que estos pacientes se beneficien de una terapia alternativa (p. ej., quimioterapia convencional, agentes hipometilantes).
2. Síndrome mielodisplásico (SMD) recidivante/refractario después de al menos dos cursos de un agente hipometilante (p. ej., azacitidina o decitabina). Los pacientes que no toleran los agentes hipometilantes (independientemente del número de ciclos administrados) también se considerarán elegibles. Elegibilidad de MDS limitada a pacientes con riesgo intermedio, alto o muy alto según IPSS-R.

B. Pacientes adultos, hombres o mujeres, mayores de 18 años.

C. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2

D. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

1. Albúmina > 2,7 g/dL
2. Bilirrubina total ≤ límite superior de la normalidad (ULN) excepto en pacientes con síndrome de Gilbert. Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa es ≤1,5 ​​x LSN de la bilirrubina directa.
3. La alanina transaminasa (ALT) y el aspartato transaminasa (AST) deben ser ≤ 2,5 × ULN
4. Creatinina 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min
5. Hemoglobina > 8 g/dL (transfusión previa de glóbulos rojos (RBC) permitida). Los pacientes pueden recibir transfusiones para alcanzar este valor. Se permite la bilirrubina indirecta elevada debido a la hemólisis posterior a la transfusión.
6. Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 50 000/µl antes de la administración de PEVONEDISTAT en el día 1 del ciclo 1. Nota: se puede usar hidroxiurea para controlar el nivel de recuento de células blásticas leucémicas circulantes a no menos de 10 000/µl durante el estudio.

E. Acceso venoso adecuado para permitir todas las muestras de sangre relacionadas con el estudio (seguridad e investigación).

F. Esperanza de vida estimada, a juicio del Investigador, que permitirá recibir al menos 6 semanas de tratamiento.

G. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

H. Pacientes mujeres que:

1. Son posmenopáusicas (consulte el Apéndice para ver la definición) durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
2. Son estériles quirúrgicamente, O

3. Si están en edad fértil:

   • Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método anticonceptivo adicional (de barrera) efectivo, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (no se deben usar condones femeninos ni masculinos). juntos), O
   • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

I. Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

1. Aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), O
2. Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, solo los espermicidas y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

J. Capaz de someterse a una aspiración de médula ósea en la selección.

Criterio de exclusión:

A. Tratamiento con inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los inhibidores fuertes de CYP3A y los inductores de CYP3A no están permitidos durante el estudio.

B. Terapia con cualquier producto en investigación, terapia antineoplásica o radioterapia dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Los pacientes que reciben activamente hidroxiurea son elegibles y pueden continuar recibiendo hidroxiurea durante el tratamiento del protocolo.

C. Candidatos para tratamientos estándar y/o potencialmente curativos (un candidato se define como un paciente que es elegible y está dispuesto a recibir estos tratamientos)

D. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio.

E. Diarrea de grado 2 o superior, según la definición de NCI CTCAE, versión 4.03, a pesar de la atención de apoyo antidiarreico óptima dentro de los 7 días anteriores al día 1 del ciclo 1.

F. Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como una de las siguientes:

1. Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg).
2. Miocardiopatía o antecedentes de cardiopatía isquémica; pueden inscribirse pacientes con cardiopatía isquémica que hayan tenido síndrome coronario agudo (SCA), infarto de miocardio y/o revascularización durante más de 6 meses antes de la selección y que no presenten síntomas cardíacos;
3. Arritmia clínicamente significativa que incluye: antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes); fibrilación auricular permanente [una fibrilación], definida como una fibrilación auricular durante ≥6 meses; fibrilación auricular persistente, definida como fibrilación auricular sostenida >7 días y/o que requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección; Grado 3 fibrilación definida como sintomática e incompletamente controlada médicamente, o controlada con un dispositivo (p. ej., marcapasos) o ablación. Los pacientes con fibrilación auricular paroxística pueden inscribirse. Sin embargo, los pacientes con fibrilación auricular < Grado 3 (una fib) durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su tasa esté controlada con un régimen estable.
4. Desfibrilador cardioversor implantable;
5. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]; o clase II con una descompensación reciente que requiere hospitalización o derivación a una clínica de insuficiencia cardíaca dentro de las 4 semanas previas a la detección), infarto de miocardio y/o revascularización (p. injerto de derivación, stent) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Estenosis aórtica y/o mitral de moderada a grave u otra valvulopatía (en curso);
7. Hipertensión pulmonar.
8. Pacientes con intervalo QT corregido de frecuencia (QTc) prolongado de grado 2 o superior (≥ 481 mseg), calculado de acuerdo con las pautas institucionales.
9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) < 50 % evaluada mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos: la evaluación de la FEVI no es necesaria para la detección y solo se realizará a discreción de los investigadores si está clínicamente indicado.
10. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar.

G. Infección no controlada activa o enfermedad infecciosa grave, como neumonía grave, meningitis o septicemia.

H. Seropositivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

I. Seropositividad conocida al antígeno de superficie de la hepatitis B (Nota: los pacientes que tienen un anticuerpo central de la hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de un antígeno de superficie de la hepatitis B negativo y un anticuerpo de superficie de la hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable. Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable).

J. Infecciones activas conocidas o sospechosas de hepatitis C (los pacientes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis C son elegibles).

K. Mujeres en edad fértil que se niegan a practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos al mismo tiempo o se abstienen de tener relaciones heterosexuales desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

L. Varones en edad fértil que se nieguen a practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. (Incluye hombres esterilizados quirúrgicamente, es decir, estado posterior a la vasectomía).

M. Pacientes mujeres que están amamantando y amamantando o que tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

N. Pacientes mujeres que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.

O. Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.

P. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que pudiera, en opinión del investigador, interferir potencialmente con la realización de los procedimientos del estudio.

Q. Compromiso sintomático del sistema nervioso central (SNC).

R. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene cualquier evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a resección.

S. Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave.

T. Terapia antineoplásica sistémica o radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio, a excepción de la hidroxiurea.

U. Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico.

V. Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.