Pevonedistat a nízká dávka cytarabinu u dospělých pacientů s AML a MDS

Kritéria pro zařazení:

A. Potvrzená diagnóza jednoho z následujících:

1. Recidivující/refrakterní akutní myeloidní leukémie (AML), kde neexistuje alternativní léčba prodlužující život. Pacienti dosud neléčení mohou být rovněž považováni za vhodné, pokud podle názoru zkoušejícího není pravděpodobné, že by tito pacienti měli prospěch z alternativní terapie (např. konvenční chemoterapie, hypomethylační látky).
2. Relaps/refrakterní myelodysplasický syndrom (MDS) po nejméně dvou cyklech hypomethylačního činidla (např. azacitidinu nebo decitabinu). Za způsobilé budou považováni také pacienti netolerující hypomethylační činidla (bez ohledu na počet podaných cyklů). Nárok na MDS je omezen na pacienty se středním, vysokým nebo velmi vysokým rizikem na základě IPSS-R.

B. Dospělí muži nebo ženy ve věku 18 let nebo starší.

C. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2

D. Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria:

1. Albumin > 2,7 g/dl
2. Celkový bilirubin ≤ horní hranice normy (ULN) s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem. Pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN přímého bilirubinu
3. Alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) musí být ≤ 2,5 × ULN
4. Kreatinin 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min
5. Hemoglobin > 8 g/dl (předchozí transfuze červených krvinek (RBC) povolena). K dosažení této hodnoty může být pacientům podána transfuze. Zvýšený nepřímý bilirubin v důsledku posttransfuzní hemolýzy je povolen.
6. Počet bílých krvinek (WBC) < 50 000/µl před podáním PEVONEDISTAT v cyklu 1 den 1. Poznámka: Hydroxymočovina může být použita ke kontrole hladiny cirkulujících leukemických blastových buněk, aby během studie nebyla nižší než 10 000/µl.

E. Vhodný žilní přístup umožňující odběr všech vzorků krve souvisejících se studií (bezpečnost a výzkum).

F. Odhadovaná délka života podle úsudku zkoušejícího, která umožní léčbu v délce nejméně 6 týdnů.

G. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.

H. Pacientky, které:

1. jsou postmenopauzální (definice viz příloha) alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
2. jsou chirurgicky sterilní, NEBO

3. Pokud jsou ve fertilním věku:

   • Souhlasíte s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (neměly by se používat ženské a mužské kondomy společně), NEBO
   • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce).

I. Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:

1. souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), NEBO
2. Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce).

J. Schopný podstoupit aspiraci kostní dřeně při screeningu.

Kritéria vyloučení:

A. Léčba klinicky významnými induktory metabolických enzymů během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva. Během studie nejsou povoleny silné inhibitory CYP3A a induktory CYP3A.

B. Terapie jakýmikoli hodnocenými produkty, antineoplastickou terapií nebo radioterapií během 14 dnů před 1. cyklem dne 1. Pacienti aktivně užívající hydroxymočovinu jsou způsobilí a mohou pokračovat v podávání hydroxymočoviny během protokolární léčby.

C. Kandidáti na standardní a/nebo potenciálně kurativní léčbu (kandidát je definován jako pacient, který je způsobilý a ochotný tuto léčbu podstoupit)

D. Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku nebo plánovaný chirurgický zákrok během období studie.

E. Průjem 2. nebo vyššího stupně podle definice NCI CTCAE verze 4.03 navzdory optimální protiprůjmové podpůrné péči během 7 dnů před 1. cyklem, dnem 1.

F. Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako jedno z následujících:

1. Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg).
2. Kardiomyopatie nebo ischemická choroba srdeční v anamnéze; mohou být zařazeni pacienti s ischemickou chorobou srdeční, kteří měli akutní koronární syndrom (ACS), IM a/nebo revaskularizaci déle než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků;
3. Klinicky významná arytmie včetně: polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes v anamnéze); permanentní fibrilace síní [a fib], definovaná jako fib po dobu ≥ 6 měsíců; perzistující fib, definovaná jako setrvalá afib > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem; Stupeň 3 fib definovaný jako symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný zařízením (např. kardiostimulátorem) nebo ablací. Pacienti s paroxysmální fib se mohou zapsat. Pacienti s fibrilací síní < 3. stupně (a fib) po dobu alespoň 6 měsíců se však mohou zapsat za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována stabilním režimem.
4. Implantovatelný kardioverter defibrilátor;
5. Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV; nebo třída II s nedávnou dekompenzací vyžadující hospitalizaci nebo odeslání na kliniku srdečního selhání do 4 týdnů před screeningem), infarkt myokardu a/nebo revaskularizace (např. koronární arterie bypassový štěp, stent) do 6 měsíců od první dávky studovaného léku.
6. Středně těžká až těžká aortální a/nebo mitrální stenóza nebo jiná valvulopatie (probíhající);
7. Plicní Hypertenze.
8. Pacienti s prodlouženým QT (QTc) intervalem (≥ 481 ms) stupněm 2 nebo vyšším, vypočítaným podle směrnic instituce.
9. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie – hodnocení LVEF není pro screening vyžadováno a bude provedeno pouze podle uvážení zkoušejícího, pokud je to klinicky indikováno.
10. Známá středně těžká až těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza.

G. Aktivní nekontrolovaná infekce nebo závažné infekční onemocnění, jako je těžký zápal plic, meningitida nebo septikémie.

H. Známý séropozitivní virus lidské imunodeficience (HIV).

I. Známý séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B (Poznámka: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. v případě negativního povrchového antigenu hepatitidy B a negativní povrchové protilátky hepatitidy B), musí mít nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy B. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C.)

J. Známé nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C (vhodní jsou pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy C).

K. Ženy v plodném věku, které odmítají buď praktikovat 2 účinné metody antikoncepce současně nebo se zdržují heterosexuálního styku od podpisu informovaného souhlasu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.

L. Muži ve fertilním věku, kteří odmítají praktikovat účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního období léčby a 4 měsíce po poslední dávce studovaného léku. (Zahrnuje muže chirurgicky sterilizované - tj. stav po vasektomii).

M. Pacientky, které jsou kojící i kojící, nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku.

N. Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).

O. Pacienti mužského pohlaví, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).

P. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení postupů studie.

Q. Symptomatické postižení centrálního nervového systému (CNS).

R. Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před randomizací nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduální choroby. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili resekci.

S. Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater.

T. Systémová antineoplastická terapie nebo radioterapie během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku, kromě hydroxymočoviny.

U. Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo krvácivou poruchou.

V. Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.