Pevonedistat und niedrig dosiertes Cytarabin bei erwachsenen Patienten mit AML und MDS

Einschlusskriterien:

A. Bestätigte Diagnose einer der folgenden Erkrankungen:

1. Rezidivierende/refraktäre akute myeloische Leukämie (AML), bei der es keine alternative lebensverlängernde Therapie gibt. Behandlungsnaive Patienten können ebenfalls als geeignet angesehen werden, wenn nach Meinung des Prüfarztes diese Patienten wahrscheinlich nicht von einer alternativen Therapie profitieren werden (z. B. konventionelle Chemotherapie, hypomethylierende Wirkstoffe).
2. Rezidivierendes/refraktäres myelodysplastisches Syndrom (MDS) nach mindestens zwei Behandlungen mit einem hypomethylierenden Wirkstoff (z. B. Azacitidin oder Decitabin). Patienten, die hypomethylierende Wirkstoffe (unabhängig von der Anzahl der verabreichten Zyklen) nicht vertragen, werden ebenfalls als förderfähig erachtet. MDS-Eignung beschränkt auf Patienten mit mittlerem, hohem oder sehr hohem Risiko basierend auf IPSS-R.

B. Erwachsene männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.

C. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2

D. Die Patienten müssen die folgenden Laborkriterien erfüllen:

1. Albumin > 2,7 g/dl
2. Gesamtbilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom. Patienten mit Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x ULN des direkten Bilirubins ist
3. Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) müssen ≤ 2,5 × ULN sein
4. Kreatinin 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
5. Hämoglobin > 8 g/dl (vorherige Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) erlaubt). Patienten können transfundiert werden, um diesen Wert zu erreichen. Erhöhtes indirektes Bilirubin aufgrund von Hämolyse nach der Transfusion ist zulässig.
6. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 50.000/µl vor Verabreichung von PEVONEDISTAT am Tag 1 des Zyklus 1. Hinweis: Hydroxyharnstoff kann verwendet werden, um die Anzahl der zirkulierenden leukämischen Blastenzellen während der Studie auf nicht weniger als 10.000/µl zu kontrollieren.

E. Geeigneter venöser Zugang für alle studienbezogenen Blutentnahmen (Sicherheit und Forschung).

F. Geschätzte Lebenserwartung nach Einschätzung des Prüfarztes, die eine mindestens 6-wöchige Behandlung ermöglicht.

G. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

H. Patientinnen, die:

1. Sie sind seit mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch postmenopausal (Definition siehe Anhang), ODER
2. sind chirurgisch steril, ODER

3. Wenn sie im gebärfähigen Alter sind:

   • Stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-) Verhütungsmethode zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht verwendet werden). zusammen), ODER
   • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung).

I. Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

1. Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden), ODER
2. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodischer Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden).

J. Kann sich beim Screening einer Knochenmarksaspiration unterziehen.

Ausschlusskriterien:

A. Behandlung mit klinisch signifikanten metabolischen Enzyminduktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Starke CYP3A-Hemmer und CYP3A-Induktoren sind während der Studie nicht erlaubt.

B. Therapie mit Prüfpräparaten, antineoplastischer Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1. Patienten, die aktiv Hydroxyharnstoff erhalten, sind geeignet und können während der Protokollbehandlung weiterhin Hydroxyharnstoff erhalten.

C. Kandidaten für Standard- und/oder potenziell kurative Behandlungen (ein Kandidat ist definiert als ein Patient, der für diese Behandlungen sowohl geeignet als auch bereit ist)

D. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums.

E. Durchfall Grad 2 oder höher gemäß NCI CTCAE Version 4.03 trotz optimaler unterstützender Behandlung gegen Durchfall innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1.

F. Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als eine der folgenden:

1. Unkontrollierter Bluthochdruck (dh systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg).
2. Kardiomyopathie oder Vorgeschichte einer ischämischen Herzerkrankung; Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, die länger als 6 Monate vor dem Screening ein akutes Koronarsyndrom (ACS), MI und/oder eine Revaskularisation hatten und die keine kardialen Symptome haben, können aufgenommen werden;
3. Klinisch signifikante Arrhythmie, einschließlich: Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes); permanentes Vorhofflimmern [a fib], definiert als Fib für ≥ 6 Monate; anhaltendes Vorhofflimmern, definiert als anhaltendes Vorhofflimmern > 7 Tage und/oder Erfordernis einer Kardioversion in den 4 Wochen vor dem Screening; Grad 3 ein Fib, definiert als symptomatisch und unvollständig medizinisch kontrolliert oder mit einem Gerät (z. B. Schrittmacher) oder Ablation kontrolliert. Patienten mit paroxysmalem Flimmern dürfen aufgenommen werden. Allerdings können Patienten mit Vorhofflimmern < Grad 3 (ein Fib) für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass ihre Frequenz durch ein stabiles Regime kontrolliert wird.
4. Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator;
5. Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV; oder Klasse II mit kürzlich aufgetretener Dekompensation, die einen Krankenhausaufenthalt oder die Überweisung an eine Klinik für Herzinsuffizienz innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening erfordert), Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation (z Bypass-Graft, Stent) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Mittelschwere bis schwere Aorten- und/oder Mitralstenose oder andere Valvulopathie (anhaltend);
7. Pulmonale Hypertonie.
8. Patienten mit Grad 2 oder höher verlängertem frequenzkorrigiertem QT (QTc)-Intervall (≥ 481 ms), berechnet gemäß den Richtlinien der Institution.
9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Angiographie – Die LVEF-Beurteilung ist für das Screening nicht erforderlich und wird nur nach Ermessen des Prüfarztes durchgeführt, wenn dies klinisch indiziert ist.
10. Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose.

G. Aktive unkontrollierte Infektion oder schwere Infektionskrankheit, wie schwere Lungenentzündung, Meningitis oder Blutvergiftung.

H. Bekannter humaner Immundefizienzvirus (HIV) seropositiv.

I. Bekanntes seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (Hinweis: Patienten, die einen positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper) müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können aufgenommen werden, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben.)

J. Bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion (Patienten, die Hepatitis-C-Oberflächenantigen-positiv sind, kommen infrage).

K. Frauen im gebärfähigen Alter, die sich weigern, entweder 2 wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig zu praktizieren oder auf heterosexuellen Verkehr ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu verzichten.

L. Männer im gebärfähigen Alter, die sich weigern, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren. (Schließt chirurgisch sterilisierte Männer ein – d. h. Status nach Vasektomie).

M. Patientinnen, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.

N. Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden.

O. Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden.

P. Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Studienverfahren beeinträchtigen könnte.

Q. Symptomatische Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).

R. Innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung wegen einer anderen Malignität diagnostiziert oder behandelt oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung aufweisen. Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer Resektion unterzogen haben.

S. Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung.

T. Systemische antineoplastische Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines beliebigen Studienmedikaments, außer Hydroxyharnstoff.

U. Patienten mit unkontrollierter Koagulopathie oder Blutgerinnungsstörung.

V. Lebensbedrohliche Krankheit ohne Bezug zu Krebs.