Pevonedistat 和低剂量阿糖胞苷治疗成年 AML 和 MDS 患者

纳入标准：

A. 确认诊断为以下之一：

1. 复发/难治性急性髓性白血病 (AML)，其中不存在其他延长生命的疗法。 如果研究者认为未接受过治疗的患者不太可能从替代疗法（例如常规化疗、去甲基化药物）中获益，则这些患者也可能被认为符合条件。
2. 至少两个疗程的去甲基化剂（例如阿扎胞苷或地西他滨）后出现复发/难治性骨髓增生异常综合征 (MDS)。 不能耐受低甲基化剂的患者（无论施用的周期数如何）也将被视为合格。 MDS 资格仅限于根据 IPSS-R 具有中等、高或极高风险的患者。

B. 18 岁或以上的成年男性或女性患者。

C. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态 0、1 或 2

D. 患者必须满足以下实验室标准：

1. 白蛋白 > 2.7 克/分升
2. 总胆红素≤正常上限 (ULN)，吉尔伯特综合征患者除外。 如果直接胆红素≤1.5 x 直接胆红素的 ULN，吉尔伯特综合征患者可以入组
3. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 必须≤ 2.5 × ULN
4. 肌酐 1.5 x ULN 或计算的肌酐清除率 > 50ml/min
5. 血红蛋白 > 8 g/dL（允许先前的红细胞 (RBC) 输注）。 患者可能会输血以达到该值。 输血后溶血导致的间接胆红素升高是允许的。
6. 在第 1 周期第 1 天给予 PEVONEDISTAT 之前，白细胞 (WBC) 计数 < 50,000/µL。注意：在研究期间，羟基脲可用于控制循环白血病原始细胞计数水平不低于 10,000/µL。

E. 合适的静脉通路以允许所有与研究相关的血液采样（安全和研究）。

F. 预计寿命，根据研究者的判断，这将允许接受至少 6 周的治疗。

G. 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。

H. 女性患者：

1. 在筛查访视前至少 1 年处于绝经后状态（定义见附录），或者
2. 手术无菌，或

3. 如果他们有生育能力：

   • 同意同时实施 1 种高效避孕方法和 1 种额外有效（屏障）避孕方法，从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 4 个月（不应使用女用和男用避孕套一起），或
   • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲 [例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法] 戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法）。

I. 男性患者，即使手术绝育（即输精管切除术后状态），他们：

1. 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 4 个月内采取有效的屏障避孕措施（女用和男用避孕套不应一起使用），或
2. 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法）。

J. 筛选时能够进行骨髓穿刺。

排除标准：

A. 在研究药物首次给药前 14 天内用具有临床意义的代谢酶诱导剂治疗。 研究期间不允许使用强 CYP3A 抑制剂和 CYP3A 诱导剂。

B. 在第 1 周期第 1 天之前的 14 天内使用任何研究产品、抗肿瘤疗法或放射疗法进行治疗。积极接受羟基脲的患者符合条件，并且可以在方案治疗期间继续接受羟基脲。

C. 标准和/或潜在治愈性治疗的候选者（候选者定义为符合条件并愿意接受这些治疗的患者）

D. 任何研究药物首次给药前 14 天内的大手术或研究期间的预定手术。

E. 尽管在第 1 周期第 1 天之前的 7 天内进行了最佳抗腹泻支持治疗，但 NCI CTCAE 版本 4.03 定义的 2 级或更高级别腹泻。

F. 已知心肺疾病定义为以下之一：

1. 不受控制的高血压（即收缩压> 180 mm Hg，舒张压> 95 mm Hg）。
2. 心肌病或缺血性心脏病史；患有急性冠状动脉综合征 (ACS)、心肌梗死和/或血运重建超过 6 个月且没有心脏症状的缺血性心脏病患者可以入组；
3. 具有临床意义的心律失常包括：多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史）；永久性心房颤动 [a fib]，定义为 fib ≥ 6 个月；持续性心房颤动，定义为筛选前 4 周内持续心房颤动 >7 天和/或需要复律； 3 级 fib 定义为有症状且医学上无法完全控制，或用设备（例如起搏器）或消融控制。 允许阵发性纤维性颤动患者入组。 但是，患有 < 3 级心房颤动 (a fib) 至少 6 个月的患者可以参加，前提是他们的心率在稳定的治疗方案中得到控制。
4. 植入式心律转复除颤器；
5. 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级；或 II 级近期失代偿需要住院治疗或在筛选前 4 周内转诊至心力衰竭门诊）、心肌梗塞和/或血运重建（例如，冠状动脉旁路移植物、支架）在研究药物首次给药后 6 个月内。
6. 中度至重度主动脉瓣和/或二尖瓣狭窄或其他瓣膜病（持续）；
7. 肺动脉高压。
8. 根据机构指南计算，具有 2 级或更高校正 QT (QTc) 间隔（≥ 481 毫秒）延长率的患者。
9. 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估的左心室射血分数 (LVEF) < 50% - 筛选不需要 LVEF 评估，只有在有临床指征时，研究人员才会自行决定进行评估。
10. 已知的中度至重度慢性阻塞性肺病 (COPD)、间质性肺病和肺纤维化。

G. 活动性不受控制的感染或严重的传染病，如严重的肺炎、脑膜炎或败血症。

H. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性。

一、已知乙肝表面抗原血清阳性（注：乙肝核心抗体分离阳性患者（即在乙肝表面抗原阴性和乙肝表面抗体阴性的情况下）必须检测不到乙肝病毒载量。 如果丙型肝炎病毒载量检测不到，则可以包括丙型肝炎抗体阳性的患者。）

J. 已知或疑似活动性丙型肝炎感染（丙型肝炎表面抗原阳性的患者符合条件）。

K. 从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 30 天，拒绝同时采用 2 种有效避孕方法或放弃异性性交的有生育能力的女性。

L. 在整个研究治疗期间和研究药物末次给药后 4 个月内拒绝实施有效屏障避孕的育龄男性。 （包括通过手术绝育的男性——即输精管切除术后的状态）。

M. 处于哺乳期和哺乳期的女性患者，或在筛选期间血清妊娠试验阳性或研究药物首次给药前第 1 天尿妊娠试验阳性。

N. 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献卵子 (ova) 的女性患者。

O. 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献精子的男性患者。

P. 研究者认为可能会干扰研究程序完成的任何严重的医学或精神疾病。

Q. 有症状的中枢神经系统 (CNS) 受累。

R. 在随机分组前 2 年内诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或先前诊断患有另一种恶性肿瘤并有任何残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果接受了切除术，则不排除在外。

S. 已知肝硬化或严重的预先存在的肝功能损害。

T. 任何研究药物首次给药前 14 天内的全身抗肿瘤治疗或放疗，羟基脲除外。

U. 患有无法控制的凝血病或出血性疾病的患者。

V. 与癌症无关的危及生命的疾病。