Stereotaktisk strålning och immunterapi hos patienter med avancerad trippelnegativ bröstcancer (AZTEC)

Inklusionskriterier:

1. Deltagare med en histologisk eller cytologisk diagnos av Steg IV TNBC bröstcancer (se bilaga 7), definierad av ER <1%, PR <1% och HER2-negativ på IHC och/eller icke-förstärkt av ISH genom lokala laboratorietester.
2. Skriftligt informerat samtycke.
3. Manliga eller kvinnliga deltagare i åldern ≥ 18 år och < 70 år.
4. Inte mer än en tidigare kemoterapilinje vid obotlig sjukdom. För detta försöks syften räknas inte adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi som en tidigare behandlingslinje, men kemoterapi som ges för kvarvarande sjukdom efter neoadjuvant kemoterapi betraktas som en linje.
5. Måste vara 6 eller fler månader från föregående adjuvant, neoadjuvant eller post neoadjuvant kemoterapi sista dos.
6. Minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1 (se bilaga 1) som inte är planerad att få SABR.
7. CT-skanning (CAP), medan kroppsbensskanning och FDG-PET-skanning visar på ≥ 2 metastaser (med ≥ 1 mottaglig för SABR).
8. Var villig att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen kärnbiopsi av en metastaserande tumörskada. Nyinhämtat definieras som ett prov som tagits upp till 60 dagar före randomisering. Patienter för vilka nyligen erhållna prover inte kan tillhandahållas (t. otillgänglig eller orolig för patientsäkerheten) får lämna in ett arkiverat prov endast efter överenskommelse från CPI).
9. ECOG prestandastatus 0 - 1 (se bilaga 6).
10. Förväntad livslängd > 6 månader.
11. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 7 dagar efter randomisering av försöket.
12. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste vara villiga att använda två preventivmetoder eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under prövningens gång upp till 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
13. Manliga deltagare måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första SABR-behandlingen, fram till 120 dagar efter den sista dosen av atezolizumab.

14. Adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Trombocyter ≥ 100 x 109/L,
    • Hemoglobin* ≥ 90 g/L ELLER ≥ 9 g/dL (utan transfusion eller EPO-beroende (inom 7 dagar efter bedömning),
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance** ≥ 60 mL/min om serumkreatinin >1,5
    • X ULN (Kreatininclearance bör beräknas enligt institutionell standard. GFR kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance - se bilaga 5 - Cockcroft-Gault Formula),
    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN om totalt serumbilirubin > 1,5 ULN

Hos deltagare med känt Gilberts syndrom:

• Serum totalt bilirubin ≤ 3,0 X ULN OCH direkt bilirubin ≤ 1,5 X ULN,
• Aspartataminotransferas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 4,0 X ULN om levermetastaser finns,
• Albumin > 221 μmol/L ELLER > 2,5 mg/dL,
• International Normalized Ratio (INR) ELLER Protrombintid (PT) ELLER Aktiverad partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 X
• ULN om inte deltagaren får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia,
• Laktatdehydrogenas (LDH) ≤2,5 x ULN

Exklusions kriterier:

1. Tidigare strålbehandling (BED > 30Gy) till ett område som ska behandlas.
2. Bevis på aktiva hjärnmetastaser. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser (med kirurgisk resektion, stereotaktisk strålkirurgi eller palliativ strålbehandling av hela hjärnan) kan delta, förutsatt att de har stabila hjärnmetastaser definierade som 2 avbildningsstudier som dokumenterar stabilitet hos hjärnmetastaser över > 4 veckor.

3. Avsikt att behandla eller behov av behandling med något kemoterapimedel inom ± 3 veckor efter provbehandling.

   Obs: bisfosfonater eller RANKL-hämmare är tillåtna.

4. Bevis på ryggmärgskompression.
5. Spinal instabilitet Neoplastisk poäng ≥ 7 (se bilaga 4), i en lesion som är planerad för SABR-behandling såvida inte lesionen granskats av en neurokirurgisk tjänst och anses stabil.
6. Obehandlade lytiska metastaser i lårbenshalsen som eroderar cortex som är planerad för SABR-behandling.
7. Deltar för närvarande och får försöksbehandling eller har deltagit i en prövning av ett prövningsmedel och är planerad att få försöksbehandling eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter försöksbehandling
8. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (> eller lika med 10 mg prednisolon dagligen) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi vid tidpunkten för provbehandling. Obs: Det får inte finnas någon avsikt att påbörja systemisk långtidsbehandling med steroider eller någon form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den planerade första dosen av atezolizumabbehandling. Obs: Engångsdoser av profylaktisk steroidbehandling är acceptabla.
9. Är planerad att få kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 3 veckor före försöksbehandling eller som inte har återhämtat sig från biverkningar (d.v.s. AE inte vid ≤ grad 1 eller vid baslinjevärden) på grund av ett tidigare administrerat medel.
10. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling.

11. Har okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare).

    Obs: Deltagare med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.

12. Har okontrollerad hyperkalcemi (>1,5 mmol/L joniserat kalcium eller serumkalcium >2,99 mmol/L eller korrigerat serumkalcium >ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling eller denosumab. Obs: Deltagare som får bisfosfonatbehandling eller denosumab specifikt för att förhindra skeletthändelser och som inte har en historia av kliniskt signifikant hyperkalcemi är berättigade.

13. Har en betydande hjärt-kärlsjukdom, såsom hjärtsjukdom i New York Heart Association (klass II eller högre), hjärtinfarkt inom 3 månader före cykel 1, dag 1, instabila arytmier eller instabil angina. Obs: Deltagare med en känd vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 40 % kommer att exkluderas.

    Obs: Deltagare med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller LVEF < 50 % måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens åsikt, i samråd med en kardiolog om så är lämpligt.

14. Har en historia av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjöarréins syndrom, Sjöarréins syndrom multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit.

    Obs: Deltagare med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon är berättigade. Obs: Deltagare med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinkur är berättigade. Obs: Deltagare med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med Endast dermatologiska manifestationer (t.ex. deltagare med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA).
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider.
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte PUVA [psoralen plus ultraviolett A-strålning], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare, högpotenta eller orala steroider).

15. Har en historia av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.

    Obs: Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten.

16. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
17. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa deltagarens deltagande under hela prövningen, eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
18. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
19. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av prövningen, med början med förundersökningen eller screeningbesöket fram till 5 månader efter eller 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen, för kvinnor respektive män .
20. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel.
21. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
22. Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
23. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien - Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (exempel: ungefär mars till oktober i Södra halvklotet). Deltagarna får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist®) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studiebehandlingen eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
24. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
25. Känd överkänslighet mot atezolizumab eller dess hjälpämnen.