Стереотаксическое облучение и иммунотерапия у пациентов с распространенным тройным негативным раком молочной железы (AZTEC)

Критерии включения:

1. Участники с гистологическим или цитологическим диагнозом рака молочной железы IV стадии TNBC (см. Приложение 7), определенным ER <1%, PR <1% и HER2-отрицательным на IHC и / или неамплифицированным ISH при тестировании в местной лаборатории.
2. Письменное информированное согласие.
3. Участники мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет и < 70 лет.
4. Не более одной предшествующей линии химиотерапии в условиях неизлечимого заболевания. Для целей этого исследования адъювантная или неоадъювантная химиотерапия не считается предшествующей линией терапии, но химиотерапия, назначаемая по поводу остаточного заболевания после неоадъювантной химиотерапии, рассматривается как одна линия.
5. Должно пройти 6 или более месяцев с момента последней дозы предшествующей адъювантной, неоадъювантной или постнеоадъювантной химиотерапии.
6. По крайней мере одно поддающееся измерению поражение в соответствии с RECIST 1.1 (см. Приложение 1), для которого не планируется введение SABR.
7. КТ (CAP), в то время как сканирование костей тела и сканирование FDG-PET свидетельствуют о ≥ 2 метастазах (из них ≥ 1 поддается SABR).
8. Будьте готовы предоставить ткань из недавно полученной основной биопсии метастатического опухолевого поражения. Вновь полученный определяется как образец, полученный за 60 дней до рандомизации. Пациенты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступность или угроза безопасности пациента) может предоставить архивный образец только с согласия CPI).
9. Состояние производительности ECOG 0–1 (см. Приложение 6).
10. Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев.
11. Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней после рандомизации испытания.
12. Женщины-участницы детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью, или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования до 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
13. Участники мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первого курса лечения SABR и до 120 дней после приема последней дозы атезолизумаба.

14. Адекватная функция органов, как определено в таблице ниже:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л,
    • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л,
    • Гемоглобин* ≥ 90 г/л ИЛИ ≥ 9 г/дл (без трансфузии или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки),
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина** ≥ 60 мл/мин, если креатинин сыворотки >1,5
    • X ВГН (клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения. СКФ также можно использовать вместо креатинина или клиренса креатинина — см. Приложение 5 — Формула Кокрофта-Голта).
    • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН, если общий билирубин в сыворотке > 1,5 ВГН

У участников с известным синдромом Жильбера:

• Общий билирубин сыворотки ≤ 3,0 X ВГН И прямой билирубин ≤ 1,5 X ВГН,
• Аспартатаминотрансфераза (AST/SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 4,0 X ULN, если присутствуют метастазы в печени,
• Альбумин > 221 мкмоль/л ИЛИ > 2,5 мг/дл,
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) ИЛИ активированное частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 X
• ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов,
• Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) ≤2,5 x ВГН

Критерий исключения:

1. Предыдущая лучевая терапия (BED> 30 Гр) в области, подлежащей лечению.
2. Доказательства активных метастазов в головной мозг. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг (с хирургической резекцией, стереотаксической радиохирургией или паллиативной лучевой терапией всего головного мозга) могут участвовать при условии, что у них есть стабильные метастазы в головной мозг, определяемые как 2 визуализирующих исследования, документирующих стабильность метастазов в головной мозг в течение > 4 недель.

3. Намерение лечить или потребность в лечении любым химиотерапевтическим агентом в течение ± 3 недель после пробного лечения.

   Примечание: разрешены бисфосфонаты или ингибиторы RANKL.

4. Доказательства компрессии спинного мозга.
5. Нестабильность позвоночника Неопластическая оценка ≥ 7 (см. Приложение 4) в поражении, запланированном для лечения SABR, если только поражение не проверено нейрохирургической службой и не признано стабильным.
6. Нелеченные литические метастазы в шейке бедренной кости, разрушающие кортикальный слой, которым назначено лечение SABR.
7. В настоящее время участвует и получает пробную терапию или участвовал в испытании исследуемого агента и планирует получить пробную терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после пробного лечения.
8. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (> или равную 10 мг преднизолона в день) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии во время пробного лечения. Примечание. Не должно быть намерения начать системную длительную стероидную терапию или любую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до запланированной первой дозы лечения атезолизумабом. Примечание. Допустимы однократные (разовые) дозы профилактической стероидной терапии.
9. Планируется пройти химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 3 недель до пробного лечения или кто не оправился от нежелательных явлений (т. НЯ не ≤ степени 1 или исходных значений) из-за ранее введенного агента.
10. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.

11. Наличие неконтролируемого плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита, требующих повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще).

    Примечание. Допускаются участники с постоянными катетерами (например, PleurX).

12. Имеет неконтролируемую гиперкальциемию (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л или кальций сыворотки > 2,99 ммоль/л или скорректированный кальций сыворотки >ВГН) или симптоматическую гиперкальциемию, требующую продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом. Примечание. Участники, получающие терапию бисфосфонатами или деносумаб специально для предотвращения скелетных событий и не имеющие в анамнезе клинически значимой гиперкальциемии, имеют право на участие.

13. Имеет серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до цикла 1, день 1, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия. Примечание. Участники с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40% будут исключены.

    Примечание. Участники с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или ФВ ЛЖ < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.

14. Имеет в анамнезе аутоиммунные заболевания, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

    Примечание. Участники с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право. Примечание. Участники с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, имеют право. разрешены только дерматологические проявления (например, участники с псориатическим артритом будут исключены) при условии, что они соответствуют следующим условиям:

    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности.
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение предшествующих 12 месяцев (не требующих ПУВА [псоралена плюс ультрафиолетовое облучение А], метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина, сильнодействующих или пероральных стероидов).

15. Имеет в анамнезе идиопатический легочный фиброз (включая пневмонит), медикаментозный пневмонит, организующуюся пневмонию (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенную организующуюся пневмонию) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.

    Примечание: Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в поле облучения (фиброз).

16. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
17. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать; по мнению лечащего следователя.
18. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
19. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 5 месяцев после или 120 дней после последней дозы пробного лечения для женщин и мужчин соответственно. .
20. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
21. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
22. Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
23. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до цикла 1, день 1 или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования - вакцинацию против гриппа следует проводить только в течение сезона гриппа (пример: примерно с марта по октябрь в Южное полушарие). Участники не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до цикла 1, дня 1 или в любое время во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
24. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
25. Известная гиперчувствительность к атезолизумабу или его вспомогательным веществам.