Radiothérapie stéréotaxique et immunothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif avancé (AZTEC)

Critère d'intégration:

1. Participants avec un diagnostic histologique ou cytologique de cancer du sein TNBC de stade IV (voir annexe 7), défini par ER <1 %, PR <1 % et HER2 négatif sur IHC et/ou non amplifié par ISH par des tests de laboratoire locaux.
2. Consentement éclairé écrit.
3. Participants masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans et < 70 ans.
4. Pas plus d'une ligne de chimiothérapie antérieure dans le cadre d'une maladie incurable. Aux fins de cet essai, la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante ne compte pas comme une ligne de traitement antérieure, mais la chimiothérapie administrée pour une maladie résiduelle après la chimiothérapie néoadjuvante est considérée comme une seule ligne.
5. Doit être de 6 mois ou plus à compter de la dernière dose de chimiothérapie adjuvante, néoadjuvante ou post-néoadjuvante antérieure.
6. Au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1 (voir annexe 1) qui n'est pas prévue pour recevoir le SABR.
7. La tomodensitométrie (CAP), tandis que la scintigraphie osseuse corporelle et la scintigraphie FDG-PET mettent en évidence ≥ 2 métastases (dont ≥ 1 se prêtent au SABR).
8. Être disposé à fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart nouvellement obtenue d'une lésion tumorale métastatique. Un échantillon nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 60 jours avant la randomisation. Les patients pour lesquels les échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par ex. inaccessible ou préoccupant pour la sécurité du patient) ne peut soumettre un échantillon archivé qu'avec l'accord du CPI).
9. Statut de performance ECOG 0 - 1 (voir Annexe 6).
10. Espérance de vie > 6 mois.
11. Les participantes en âge de procréer doivent avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 7 jours suivant la randomisation de l'essai.
12. Les participantes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'essai jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.
13. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate à partir du premier traitement SABR, jusqu'à 120 jours après la dernière dose d'atezolizumab.

14. Fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Plaquettes ≥ 100 x 109/L,
    • Hémoglobine* ≥ 90 g/L OU ≥ 9 g/dL (sans transfusion ni dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation),
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée** ≥ 60 mL/min si la créatinine sérique > 1,5
    • X LSN (la clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle. Le GFR peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine - voir Annexe 5 - Formule de Cockcroft-Gault),
    • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN si Bilirubine totale sérique > 1,5 LSN

Chez les participants atteints du syndrome de Gilbert connu :

• Bilirubine totale sérique ≤ 3,0 X LSN ET Bilirubine directe ≤ 1,5 X LSN,
• Aspartate Aminotransférase (AST/SGOT) et Alanine Aminotransférase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 4,0 X LSN si des métastases hépatiques sont présentes,
• Albumine > 221 μmol/L OU > 2,5 mg/dL,
• Rapport International Normalisé (INR) OU Temps de Prothrombine (PT) OU Temps de Thromboplastine Partielle Activée (PTT) ≤ 1,5 X
• LSN à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants,
• Lactate déshydrogénase (LDH) ≤2,5 x LSN

Critère d'exclusion:

1. Radiothérapie antérieure (BED > 30Gy) sur une zone à traiter.
2. Preuve de métastases cérébrales actives. Les participants avec des métastases cérébrales déjà traitées (avec résection chirurgicale, radiochirurgie stéréotaxique ou radiothérapie palliative du cerveau entier) peuvent participer, à condition qu'ils aient des métastases cérébrales stables définies comme 2 études d'imagerie documentant la stabilité des métastases cérébrales sur > 4 semaines.

3. Intention de traiter ou besoin de traitement avec un agent chimiothérapeutique dans les ± 3 semaines suivant le traitement d'essai.

   Remarque : les bisphosphonates ou les inhibiteurs de RANKL sont autorisés.

4. Preuve de compression de la moelle épinière.
5. Score néoplasique d'instabilité rachidienne ≥ 7 (voir annexe 4), dans une lésion prévue pour un traitement SABR sauf si la lésion est examinée par un service de neurochirurgie et considérée comme stable.
6. Métastases lytiques non traitées dans le col du fémur qui érodent le cortex prévu pour le traitement SABR.
7. Participe actuellement et reçoit un traitement d'essai ou a participé à un essai d'un agent expérimental et il est prévu de recevoir un traitement d'essai ou d'utiliser un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant le traitement d'essai
8. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (> ou égal à 10 mg de prednisolone par jour) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive au moment du traitement d'essai. Remarque : Il ne doit pas y avoir d'intention de commencer une corticothérapie systémique à long terme ou toute forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose prévue de traitement par l'atezolizumab. Remarque : Des doses uniques (une seule fois) de corticothérapie prophylactique sont acceptables.
9. Est prévu de recevoir une chimiothérapie, une thérapie ciblée par petites molécules ou une radiothérapie dans les 3 semaines précédant le traitement d'essai ou qui ne s'est pas remis d'événements indésirables (c.-à-d. EI non ≤ Grade 1 ou aux valeurs initiales) en raison d'un agent précédemment administré.
10. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif.

11. A un épanchement pleural incontrôlé, un épanchement péricardique ou une ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment).

    Remarque : Les participants avec des cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.

12. A une hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou calcium sérique > 2,99 mmol/L ou calcium sérique corrigé > LSN) ou une hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates ou de denosumab. Remarque : Les participants qui reçoivent un traitement par bisphosphonates ou du dénosumab spécifiquement pour prévenir les événements osseux et qui n'ont pas d'antécédents d'hypercalcémie cliniquement significative sont éligibles.

13. A une maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), un infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant le cycle 1, jour 1, des arythmies instables ou une angine instable. Remarque : Les participants avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche connue (FEVG) < 40 % seront exclus.

    Remarque : les participants atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une FEVG < 50 % doivent suivre un régime médical stable optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue, le cas échéant.

14. A des antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la thrombose vasculaire associée au syndrome des anti-phospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.

    Remarque : les participants ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles. Remarque : les participants atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé suivant un régime d'insuline stable sont éligibles. Seules les manifestations dermatologiques (par exemple, les participants atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisées à condition qu'elles remplissent les conditions suivantes :

    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA).
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance.
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale, stéroïdes puissants ou oraux).

15. A des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris une pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c.

    Remarque : les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

16. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
17. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
18. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
19. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 5 mois après ou 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai, pour les femmes et les hommes respectivement .
20. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
21. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
22. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
23. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude - La vaccination antigrippale doit être administrée uniquement pendant la saison grippale (exemple : de mars à octobre environ dans le Hémisphère sud). Les participants ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant le traitement de l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.
24. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
25. Hypersensibilité connue à l'atezolizumab ou à ses excipients.