Stereotaktisk stråling og immunterapi hos pasienter med avansert trippel negativ brystkreft (AZTEC)

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere med en histologisk eller cytologisk diagnose av stadium IV TNBC brystkreft (se vedlegg 7), definert ved ER <1 %, PR <1 % og HER2 negativ på IHC og/eller ikke-amplifisert av ISH ved lokal laboratorietesting.
2. Skriftlig informert samtykke.
3. Mannlige eller kvinnelige deltakere i alderen ≥ 18 år og < 70 år.
4. Ikke mer enn én tidligere cellegiftlinje i uhelbredelig sykdom. For formålet med denne studien teller ikke adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi som en tidligere behandlingslinje, men kjemoterapi gitt for gjenværende sykdom etter neoadjuvant kjemoterapi anses som én linje.
5. Må være 6 eller flere måneder fra forrige adjuvant, neoadjuvant eller post neoadjuvant kjemoterapi siste dose.
6. Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1 (se vedlegg 1) som ikke er planlagt å motta SABR.
7. CT-skanning (CAP), mens kroppsbeinskanning og FDG-PET-skanning bevis på ≥ 2 metastaser (med ≥ 1 mottakelig for SABR).
8. Vær villig til å gi vev fra en nylig oppnådd kjernebiopsi av en metastatisk tumorlesjon. Nyinnhentet er definert som en prøve innhentet opptil 60 dager før randomisering. Pasienter som nyinnhentede prøver ikke kan gis for (f. utilgjengelig eller bekymring for pasientsikkerhet) kan sende inn en arkivert prøve kun etter avtale fra CPI).
9. ECOG ytelsesstatus 0 - 1 (se vedlegg 6).
10. Forventet levealder > 6 måneder.
11. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha negativ urin- eller serumgraviditet innen 7 dager etter randomisering av forsøket.
12. Kvinnelige deltakere i fertil alder må være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av forsøket til 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
13. Mannlige deltakere må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første SABR-behandlingen, til 120 dager etter siste dose atezolizumab.

14. Tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabellen nedenfor:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Blodplater ≥ 100 x 109/L,
    • Hemoglobin* ≥ 90 g/L ELLER ≥ 9 g/dL (uten transfusjon eller EPO-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering),
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance** ≥ 60 mL/min hvis serumkreatinin >1,5
    • X ULN (Kreatininclearance bør beregnes per institusjonell standard. GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance - se vedlegg 5 - Cockcroft-Gault Formula),
    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN hvis totalt serumbilirubin > 1,5 ULN

Hos deltakere med kjent Gilberts syndrom:

• Serum totalt bilirubin ≤ 3,0 X ULN OG direkte bilirubin ≤ 1,5 X ULN,
• Aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 4,0 X ULN hvis levermetastaser er tilstede,
• Albumin > 221 μmol/L ELLER > 2,5 mg/dL,
• International Normalized Ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) ELLER aktivert partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 X
• ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia,
• Laktatdehydrogenase (LDH) ≤2,5 x ULN

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere strålebehandling (BED > 30Gy) til et område som skal behandles.
2. Bevis på aktive hjernemetastaser. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser (med kirurgisk reseksjon, stereotaktisk strålekirurgi eller palliativ helhjernestrålebehandling) kan delta, forutsatt at de har stabile hjernemetastaser definert som 2 avbildningsstudier som dokumenterer stabilitet av hjernemetastaser over > 4 uker.

3. Intensjon om å behandle eller behov for behandling med et hvilket som helst kjemoterapimiddel innen ± 3 uker etter prøvebehandling.

   Merk: bisfosfonater eller RANKL-hemmere er tillatt.

4. Bevis på ryggmargskompresjon.
5. Spinal ustabilitet Neoplastisk score ≥ 7 (se vedlegg 4), i en lesjon som er planlagt for SABR-behandling med mindre lesjonen er gjennomgått av en nevrokirurgisk tjeneste og anses som stabil.
6. Ubehandlede lytiske metastaser i lårbenshalsen som eroderer cortex som er planlagt for SABR-behandling.
7. Deltar for tiden og mottar prøvebehandling eller har deltatt i en utprøving av et undersøkelsesmiddel og planlegges å motta prøvebehandling eller bruke et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter prøvebehandling
8. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (> eller lik 10 mg prednisolon daglig) eller annen form for immunsuppressiv terapi på tidspunktet for prøvebehandling. Merk: Det må ikke være noen hensikt å starte systemisk langtidsbehandling med steroider eller noen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den planlagte første dosen med atezolizumab-behandling. Merk: Enkeltdoser (engangsdoser) med profylaktisk steroidbehandling er akseptable.
9. Er planlagt å motta kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 3 uker før prøvebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger (dvs. AE ikke ved ≤ grad 1 eller ved baseline-verdier) på grunn av et tidligere administrert middel.
10. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling.

11. Har ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere).

    Merk: Deltakere med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.

12. Har ukontrollert hyperkalsemi (> 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller serumkalsium >2,99 mmol/L eller korrigert serumkalsium >ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling eller denosumab. Merk: Deltakere som får bisfosfonatbehandling eller denosumab spesifikt for å forhindre skjeletthendelser og som ikke har en historie med klinisk signifikant hyperkalsemi er kvalifisert.

13. Har en betydelig kardiovaskulær sykdom, som New York Heart Association hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt innen 3 måneder før syklus 1, dag 1, ustabile arytmier eller ustabil angina. Merk: Deltakere med en kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % vil bli ekskludert.

    Merk: Deltakere med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller LVEF < 50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med en kardiolog hvis det er aktuelt.

14. Har en historie med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjöarréins syndrom, Sjögrens syndrom , multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt.

    Merk: Deltakere med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose av thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert. Merk: Deltakere med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalifisert. Merk: Deltakere med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med Kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil deltakere med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA).
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke.
    • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke PUVA [psoralen pluss ultrafiolett A-stråling], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere, høypotente eller orale steroider).

15. Har en historie med idiopatisk lungefibrose (inkludert pneumonitt), medikamentindusert pneumonitt, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende pneumoni) eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet.

    Merk: Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

16. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
17. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre deltakerens deltakelse i hele forsøksperioden, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
18. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
19. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 5 måneder etter eller 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen, for henholdsvis kvinner og menn .
20. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
21. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
22. Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
23. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien - Influensavaksine bør kun gis under influensasesongen (eksempel: ca. mars til oktober i Sørlige halvkule). Deltakerne må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist®) innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studiebehandlingen eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
24. Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
25. Kjent overfølsomhet overfor atezolizumab eller dets hjelpestoffer.