Stereotactische bestraling en immunotherapie bij patiënten met gevorderde triple-negatieve borstkanker (AZTEC)

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers met een histologische of cytologische diagnose van TNBC-borstkanker in stadium IV (zie bijlage 7), gedefinieerd door ER <1%, PR <1% en HER2-negatief op IHC en/of niet-versterkt door ISH door lokaal laboratoriumonderzoek.
2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
3. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers van ≥ 18 jaar en < 70 jaar.
4. Niet meer dan één eerdere chemotherapielijn in de setting van een ongeneeslijke ziekte. Voor de doeleinden van deze studie telt adjuvante of neoadjuvante chemotherapie niet als een eerdere behandelingslijn, maar chemotherapie die wordt gegeven voor resterende ziekte na neoadjuvante chemotherapie wordt beschouwd als één lijn.
5. Moet 6 of meer maanden zijn verwijderd van de vorige adjuvante, neoadjuvante of post-neoadjuvante chemotherapie laatste dosis.
6. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1 (zie bijlage 1) waarvoor geen SABR is gepland.
7. CT-scan (CAP), terwijl botscan van het lichaam en FDG-PET-scan bewijs van ≥ 2 metastasen (waarvan ≥ 1 vatbaar voor SABR).
8. Wees bereid om weefsel te verstrekken van een nieuw verkregen kernbiopsie van een uitgezaaide tumorlaesie. Nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster dat tot 60 dagen vóór randomisatie is verkregen. Patiënten voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijkheid of bezorgdheid over de veiligheid van de patiënt) mag een gearchiveerd exemplaar alleen indienen na toestemming van de CPI).
9. ECOG prestatiestatus 0 - 1 (zie Bijlage 6).
10. Verwachte levensverwachting > 6 maanden.
11. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen na randomisatie van het onderzoek een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben.
12. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
13. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste SABR-behandeling tot 120 dagen na de laatste dosis atezolizumab.

14. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in onderstaande tabel:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L,
    • Hemoglobine* ≥ 90 g/l OF ≥ 9 g/dl (zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling),
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 X ULN OF Gemeten of berekende creatinineklaring** ≥ 60 ml/min als serumcreatinine >1,5
    • X ULN (creatinineklaring moet worden berekend volgens de instellingsstandaard. GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring - zie bijlage 5 - Cockcroft-Gault-formule),
    • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN als serum totaal bilirubine > 1,5 ULN

Bij deelnemers met bekend syndroom van Gilbert:

• Serum totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN EN direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN,
• Aspartaataminotransferase (AST/SGOT) en Alanineaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 4,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn,
• Albumine > 221 μmol/L OF > 2,5 mg/dL,
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) OF geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 X
• ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt,
• Lactaatdehydrogenase (LDH) ≤2,5 x ULN

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere radiotherapie (BED > 30Gy) op een te behandelen gebied.
2. Bewijs van actieve hersenmetastasen. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen (met chirurgische resectie, stereotactische radiochirurgie of palliatieve radiotherapie van de gehele hersenen) mogen deelnemen, op voorwaarde dat ze stabiele hersenmetastasen hebben, gedefinieerd als 2 beeldvormende onderzoeken die de stabiliteit van hersenmetastasen gedurende > 4 weken documenteren.

3. Intentie tot behandeling of noodzaak van behandeling met een chemotherapeutisch middel binnen ± 3 weken na de proefbehandeling.

   Let op: bisfosfonaten of RANKL-remmers zijn toegestaan.

4. Bewijs van compressie van het ruggenmerg.
5. Spinale instabiliteit Neoplastische score ≥ 7 (zie bijlage 4), in een laesie die is gepland voor SABR-behandeling, tenzij de laesie is beoordeeld door een neurochirurgische dienst en als stabiel wordt beschouwd.
6. Onbehandelde lytische metastasen in de nek van het dijbeen die de cortex aantasten die gepland staat voor SABR-behandeling.
7. Neemt momenteel deel en krijgt proeftherapie of heeft deelgenomen aan een proef met een onderzoeksgeneesmiddel en is van plan om proeftherapie te krijgen of een onderzoeksapparaat te gebruiken binnen 4 weken na de proefbehandeling
8. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische therapie met steroïden (> of gelijk aan 10 mg prednisolon per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie op het moment van de proefbehandeling. Opmerking: het mag niet de bedoeling zijn om binnen 7 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis atezolizumab-behandeling te beginnen met systemische langdurige therapie met steroïden of enige vorm van immunosuppressieve therapie. Opmerking: Eenmalige (eenmalige) doses profylactische steroïdtherapie zijn acceptabel.
9. Is gepland om chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling te krijgen binnen 3 weken voorafgaand aan de proefbehandeling of die niet is hersteld van bijwerkingen (d.w.z. bijwerkingen niet op ≤ graad 1 of op basislijnwaarden) vanwege een eerder toegediend middel.
10. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.

11. Heeft ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker).

    Opmerking: deelnemers met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.

12. Ongecontroleerde hypercalciëmie heeft (> 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of serumcalcium > 2,99 mmol/l of gecorrigeerd serumcalcium > ULN) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab nodig is. Opmerking: deelnemers die bisfosfonaattherapie of denosumab krijgen, specifiek om skeletgebeurtenissen te voorkomen en die geen voorgeschiedenis hebben van klinisch significante hypercalciëmie, komen in aanmerking.

13. Heeft een significante cardiovasculaire aandoening, zoals hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger), myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris. Opmerking: deelnemers met een bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% worden uitgesloten.

    Opmerking: deelnemers met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of LVEF < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, indien van toepassing in overleg met een cardioloog.

14. Heeft een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré , multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.

    Opmerking: deelnemers met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking Opmerking: deelnemers met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een stabiel insulineregime krijgen, komen in aanmerking Opmerking: deelnemers met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met Alleen dermatologische manifestaties (d.w.z. deelnemers met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken.
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie.
    • Geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen PUVA [psoraleen plus ultraviolet A-straling], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers, krachtige of orale steroïden vereist).

15. Heeft een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.

    Let op: Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.

16. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
17. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
18. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
19. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 5 maanden na of 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling, respectievelijk voor vrouwen en mannen .
20. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.
21. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
22. Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
23. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek - Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (voorbeeld: ongeveer maart tot oktober in de Zuidelijk halfrond). Deelnemers mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist®) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
24. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
25. Bekende overgevoeligheid voor atezolizumab of zijn hulpstoffen.