Radiação estereotáxica e imunoterapia em pacientes com câncer de mama triplo negativo avançado (AZTEC)

Critério de inclusão:

1. Participantes com diagnóstico histológico ou citológico de câncer de mama TNBC em estágio IV (consulte o Apêndice 7), definido por ER <1%, PR <1% e HER2 negativo em IHC e/ou não amplificado por ISH por teste de laboratório local.
2. Consentimento informado por escrito.
3. Participantes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos e < 70 anos.
4. Não mais do que uma linha de quimioterapia anterior no cenário de doença incurável. Para efeitos deste estudo, a quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante não conta como uma linha de terapia anterior, mas a quimioterapia administrada para doença residual pós-quimioterapia neoadjuvante é considerada como uma linha.
5. Deve estar a 6 meses ou mais da última dose anterior de quimioterapia adjuvante, neoadjuvante ou pós-neoadjuvante.
6. Pelo menos uma lesão mensurável conforme RECIST 1.1 (consulte o Apêndice 1) que não está planejada para receber SABR.
7. A tomografia computadorizada (CAP), enquanto a cintilografia óssea do corpo e a evidência de FDG-PET scan de ≥ 2 metástases (com ≥ 1 passível de SABR).
8. Esteja disposto a fornecer tecido de uma biópsia central recém-obtida de uma lesão tumoral metastática. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 60 dias antes da randomização. Pacientes para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou preocupação com a segurança do paciente) pode apresentar uma amostra arquivada somente mediante acordo da CPI).
9. Status de desempenho ECOG 0 - 1 (consulte o Apêndice 6).
10. Esperança de vida esperada > 6 meses.
11. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 7 dias após a randomização do estudo.
12. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
13. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado desde o primeiro tratamento com SABR até 120 dias após a última dose de atezolizumabe.

14. Função adequada dos órgãos, conforme definido na tabela abaixo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Plaquetas ≥ 100 x 109/L,
    • Hemoglobina* ≥ 90 g/L OU ≥ 9 g/dL (sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação),
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN OU Depuração de creatinina medida ou calculada** ≥ 60 mL/min se creatinina sérica >1,5
    • X LSN (a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional. GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou depuração de creatinina - consulte o Anexo 5 - Fórmula de Cockcroft-Gault),
    • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN se bilirrubina total sérica > 1,5 LSN

Em participantes com síndrome de Gilbert conhecida:

• Bilirrubina total sérica ≤ 3,0 X LSN E bilirrubina direta ≤ 1,5 X LSN,
• Aspartato Aminotransferase (AST/SGOT) e Alanina Aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 4,0 X LSN se houver metástases hepáticas,
• Albumina > 221 μmol/L OU > 2,5 mg/dL,
• Razão Normalizada Internacional (INR) OU Tempo de Protrombina (PT) OU Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (PTT) ≤ 1,5 X
• LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes,
• Lactato desidrogenase (LDH) ≤2,5 x LSN

Critério de exclusão:

1. Radioterapia prévia (BED > 30Gy) na área a ser tratada.
2. Evidência de metástases cerebrais ativas. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas (com ressecção cirúrgica, radiocirurgia estereotáxica ou radioterapia cerebral total paliativa) podem participar, desde que tenham metástases cerebrais estáveis ​​definidas como 2 estudos de imagem documentando a estabilidade da(s) metástase(s) cerebral(s) por > 4 semanas.

3. Intenção de tratar ou necessidade de tratamento com qualquer agente quimioterápico dentro de ± 3 semanas do tratamento experimental.

   Nota: bisfosfonatos ou inibidores de RANKL são permitidos.

4. Evidência de compressão da medula espinhal.
5. Pontuação Neoplásica de Instabilidade Espinhal ≥ 7 (ver Apêndice 4), em uma lesão programada para tratamento SABR, a menos que a lesão seja revisada por um serviço de neurocirurgia e considerada estável.
6. Metástases líticas não tratadas no colo do fêmur que erodem o córtex que está agendado para tratamento SABR.
7. Está atualmente participando e recebendo terapia experimental ou participou de um estudo de um agente experimental e planeja receber terapia experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas do tratamento experimental
8. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos (> ou igual a 10 mg de prednisolona diariamente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora no momento do tratamento experimental. Nota: Não deve haver intenção de iniciar terapia sistêmica com esteroides de longo prazo ou qualquer forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose planejada de tratamento com atezolizumabe. Nota: Doses únicas (uma única vez) de terapia profilática com esteroides são aceitáveis.
9. Está planejado para receber quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 3 semanas antes do tratamento experimental ou que não se recuperou de eventos adversos (ou seja, EAs não ≤ Grau 1 ou nos valores basais) devido a um agente administrado anteriormente.
10. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo.

11. Tem derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência).

    Nota: Os participantes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX) são permitidos.

12. Tem hipercalcemia não controlada (> 1,5mmol/L de cálcio ionizado ou cálcio sérico >2,99mmol/L ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática que requer o uso contínuo de terapia com bisfosfonatos ou denosumabe. Nota: Os participantes que estão recebendo terapia com bisfosfonatos ou denosumabe especificamente para prevenir eventos esqueléticos e que não têm histórico de hipercalcemia clinicamente significativa são elegíveis.

13. Tem uma doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores ao Ciclo 1, Dia 1, arritmias instáveis ​​ou angina instável. Nota: Serão excluídos os participantes com uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 40%.

    Nota: Os participantes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima ou LVEF < 50% devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado.

14. Tem histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.

    Observação: Participantes com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis. Observação: Participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em regime de insulina estável são elegíveis. apenas manifestações dermatológicas (por exemplo, participantes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidas desde que atendam às seguintes condições:

    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA).
    • A doença está bem controlada na linha de base e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência.
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de PUVA [psoraleno mais radiação ultravioleta A], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina, alta potência ou esteroides orais).

15. Tem história de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por medicamentos, pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax de triagem.

    Nota: A história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

16. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
17. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
18. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
19. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 5 meses ou 120 dias após a última dose do tratamento experimental, para mulheres e homens, respectivamente .
20. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
21. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
22. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
23. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo - A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (exemplo: aproximadamente de março a outubro no Hemisfério sul). Os participantes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou a qualquer momento durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
24. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
25. Hipersensibilidade conhecida ao atezolizumabe ou seus excipientes.