Stereotaktisk stråling og immunterapi hos patienter med avanceret tredobbelt negativ brystkræft (AZTEC)

Inklusionskriterier:

1. Deltagere med en histologisk eller cytologisk diagnose af trin IV TNBC brystcancer (se bilag 7), defineret ved ER <1%, PR <1% og HER2 negativ på IHC og/eller ikke-amplificeret af ISH ved lokal laboratorietest.
2. Skriftligt informeret samtykke.
3. Mandlige eller kvindelige deltagere i alderen ≥ 18 år og < 70 år.
4. Ikke mere end én tidligere kemoterapilinje i uhelbredelig sygdom. I forbindelse med dette forsøg tæller adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi ikke som en tidligere behandlingslinje, men kemoterapi givet for resterende sygdom efter neoadjuverende kemoterapi betragtes som én linje.
5. Skal være 6 eller flere måneder efter sidste dosis adjuverende, neoadjuverende eller post neoadjuverende kemoterapi.
6. Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1 (se bilag 1), som ikke er planlagt til at modtage SABR.
7. CT-scanning (CAP), mens kropsknoglescanning og FDG-PET-scanning beviser ≥ 2 metastaser (med ≥ 1 modtagelig for SABR).
8. Vær villig til at give væv fra en nyligt opnået kernebiopsi af en metastatisk tumorlæsion. Nyindhentet er defineret som en prøve opnået op til 60 dage før randomisering. Patienter, for hvilke der ikke kan gives nyopnåede prøver (f. utilgængelig eller betænkelig patientsikkerhed) kan kun indsende en arkiveret prøve efter aftale fra CPI).
9. ECOG ydeevne status 0 - 1 (se bilag 6).
10. Forventet levetid > 6 måneder.
11. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 7 dage efter forsøgsrandomisering.
12. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af forsøget indtil 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
13. Mandlige deltagere skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode fra den første SABR-behandling op til 120 dage efter den sidste dosis atezolizumab.

14. Tilstrækkelig organfunktion som defineret i nedenstående tabel:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Blodplader ≥ 100 x 109/L,
    • Hæmoglobin* ≥ 90 g/L ELLER ≥ 9 g/dL (uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering),
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance** ≥ 60 mL/min, hvis serumkreatinin >1,5
    • X ULN (Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard. GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance - se bilag 5 - Cockcroft-Gault Formula),
    • Serum Total Bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN, hvis Serum Total Bilirubin > 1,5 ULN

Hos deltagere med kendt Gilberts syndrom:

• Serum Total Bilirubin ≤ 3,0 X ULN OG Direkte Bilirubin ≤ 1,5 X ULN,
• Aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 4,0 X ULN, hvis der er levermetastaser,
• Albumin > 221 μmol/L ELLER > 2,5 mg/dL,
• International Normalized Ratio (INR) ELLER Prothrombin Time (PT) ELLER Aktiveret Partiel Thromboplastin Time (PTT) ≤ 1,5 X
• ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia,
• Lactatdehydrogenase (LDH) ≤2,5 x ULN

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere strålebehandling (BED > 30Gy) til et område, der skal behandles.
2. Bevis på aktive hjernemetastaser. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser (med kirurgisk resektion, stereotaktisk strålekirurgi eller palliativ helhjernestrålebehandling) kan deltage, forudsat at de har stabile hjernemetastaser defineret som 2 billeddiagnostiske undersøgelser, der dokumenterer stabiliteten af ​​hjernemetastaser over > 4 uger.

3. Intention om at behandle eller behov for behandling med et hvilket som helst kemoterapimiddel inden for ± 3 uger efter forsøgsbehandling.

   Bemærk: bisfosfonater eller RANKL-hæmmere er tilladt.

4. Bevis på rygmarvskompression.
5. Spinal ustabilitet Neoplastisk score ≥ 7 (se bilag 4), i en læsion, der er planlagt til SABR-behandling, medmindre læsionen er gennemgået af en neurokirurgisk tjeneste og anses for stabil.
6. Ubehandlede lytiske metastaser i lårbenshalsen, der eroderer cortex, der er planlagt til SABR-behandling.
7. Deltager i øjeblikket og modtager forsøgsbehandling eller har deltaget i et forsøg med et forsøgsmiddel og er planlagt til at modtage forsøgsbehandling eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter forsøgsbehandling
8. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (> eller lig med 10 mg prednisolon dagligt) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi på tidspunktet for forsøgsbehandlingen. Bemærk: Der må ikke være nogen intention om at påbegynde systemisk langvarig steroidbehandling eller nogen form for immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før den planlagte første dosis atezolizumabbehandling. Bemærk: Enkeltdoser (engangsdoser) af profylaktisk steroidbehandling er acceptable.
9. Er planlagt til at modtage kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 3 uger før forsøgsbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger (dvs. AE'er ikke ved ≤ grad 1 eller ved baseline-værdier) på grund af et tidligere administreret middel.
10. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.

11. Har ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagne dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere).

    Bemærk: Deltagere med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.

12. Har ukontrolleret hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller serumcalcium >2,99 mmol/L eller korrigeret serumcalcium >ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab. Bemærk: Deltagere, der modtager bisphosphonatbehandling eller denosumab specifikt for at forhindre skelethændelser, og som ikke har en historie med klinisk signifikant hypercalcæmi, er kvalificerede.

13. Har en betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før cyklus 1, dag 1, ustabile arytmier eller ustabil angina. Bemærk: Deltagere med en kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % vil blive udelukket.

    Bemærk: Deltagere med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller LVEF < 50 % skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges mening, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant.

14. Har en historie med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med anti-phospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillains syndrom , multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.

    Bemærk: Deltagere med en historie med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er berettigede. Bemærk: Deltagere med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalificerede. Bemærk: Deltagere med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med Kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil deltagere med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA).
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke.
    • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de foregående 12 måneder (kræver ikke PUVA [psoralen plus ultraviolet A-stråling], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere, højpotente eller orale steroider).

15. Har en historie med idiopatisk lungefibrose (inklusive lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.

    Bemærk: Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

16. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
17. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagerens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
18. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
19. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget frem til 5 måneder efter eller 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling, for henholdsvis kvinder og mænd .
20. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
21. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
22. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
23. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen - Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (eksempel: ca. marts til oktober i Sydlige halvkugle). Deltagerne må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsesbehandlingen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
24. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
25. Kendt overfølsomhed over for atezolizumab eller dets hjælpestoffer.