Radiación estereotáctica e inmunoterapia en pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado (AZTEC)

Criterios de inclusión:

1. Participantes con un diagnóstico histológico o citológico de cáncer de mama TNBC en estadio IV (consulte el Apéndice 7), definido por ER <1 %, PR <1 % y HER2 negativo en IHC y/o no amplificado por ISH mediante pruebas de laboratorio locales.
2. Consentimiento informado por escrito.
3. Participantes hombres o mujeres de ≥ 18 años y < 70 años.
4. No más de una línea de quimioterapia previa en el entorno de enfermedades incurables. A los efectos de este ensayo, la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante no cuenta como una línea de tratamiento previa, pero la quimioterapia administrada para la enfermedad residual después de la quimioterapia neoadyuvante se considera como una línea.
5. Debe haber pasado 6 meses o más desde la última dosis previa de quimioterapia adyuvante, neoadyuvante o posneoadyuvante.
6. Al menos una lesión medible según RECIST 1.1 (ver Apéndice 1) que no está planificada para recibir SABR.
7. Tomografía computarizada (CAP), mientras que la gammagrafía ósea corporal y la exploración FDG-PET evidencian ≥ 2 metástasis (con ≥ 1 susceptible de SABR).
8. Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central recién obtenida de una lesión tumoral metastásica. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 60 días antes de la aleatorización. Pacientes para quienes no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del paciente) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del CPI).
9. Estado funcional ECOG 0 - 1 (ver Apéndice 6).
10. Esperanza de vida esperada > 6 meses.
11. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de los 7 días posteriores a la aleatorización del ensayo.
12. Las participantes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del ensayo hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.
13. Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde el primer tratamiento con SABR hasta 120 días después de la última dosis de atezolizumab.

14. Función adecuada del órgano como se define en la siguiente tabla:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Plaquetas ≥ 100 x 109/L,
    • Hemoglobina* ≥ 90 g/L O ≥ 9 g/dL (sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación),
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN O Aclaramiento de creatinina medido o calculado** ≥ 60 ml/min si la creatinina sérica >1,5
    • X ULN (el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional. La TFG también se puede usar en lugar de la creatinina o la depuración de creatinina; consulte el Anexo 5: Fórmula de Cockcroft-Gault).
    • Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X LSN O Bilirrubina directa ≤ LSN si la bilirrubina total en suero es > 1,5 LSN

En participantes con síndrome de Gilbert conocido:

• Bilirrubina total en suero ≤ 3,0 X ULN Y Bilirrubina directa ≤ 1,5 X ULN,
• Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 4,0 X ULN si hay metástasis hepáticas,
• Albúmina > 221 μmol/L O > 2,5 mg/dL,
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT) ≤ 1,5 X
• ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes,
• Lactato deshidrogenasa (LDH) ≤2,5 x LSN

Criterio de exclusión:

1. Radioterapia previa (BED > 30Gy) en una zona a tratar.
2. Evidencia de metástasis cerebrales activas. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas (con resección quirúrgica, radiocirugía estereotáctica o radioterapia paliativa de todo el cerebro) pueden participar, siempre que tengan metástasis cerebrales estables definidas como 2 estudios de imágenes que documenten la estabilidad de las metástasis cerebrales durante > 4 semanas.

3. Intención de tratar o requerimiento de tratamiento con cualquier agente quimioterapéutico dentro de ± 3 semanas del tratamiento de prueba.

   Nota: se permiten bisfosfonatos o inhibidores de RANKL.

4. Evidencia de compresión de la médula espinal.
5. Puntuación neoplásica de inestabilidad espinal ≥ 7 (ver Apéndice 4), en una lesión programada para tratamiento SABR a menos que la lesión sea revisada por un servicio de neurocirugía y se considere estable.
6. Metástasis lítica no tratada en el cuello del fémur que erosiona la corteza que está programada para el tratamiento SABR.
7. Actualmente participa y recibe terapia de prueba o ha participado en una prueba de un agente en investigación y está planeado para recibir terapia de prueba o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al tratamiento de prueba
8. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (> o igual a 10 mg de prednisolona al día) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en el momento del tratamiento de prueba. Nota: No debe haber intención de comenzar una terapia con esteroides sistémicos a largo plazo o cualquier forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis planificada de tratamiento con atezolizumab. Nota: Se aceptan dosis únicas (una sola vez) de terapia profiláctica con esteroides.
9. Está planificado para recibir quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 3 semanas previas al tratamiento de prueba o que no se ha recuperado de los eventos adversos (es decir, AA no en ≤ Grado 1 o en los valores iniciales) debido a un agente administrado previamente.
10. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.

11. Tiene derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiere procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia).

    Nota: Se permiten participantes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).

12. Tiene hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio sérico > 2,99 mmol/L o calcio sérico corregido > LSN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de terapia con bisfosfonatos o denosumab. Nota: Los participantes que reciben terapia con bisfosfonatos o denosumab específicamente para prevenir eventos óseos y que no tienen antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa son elegibles.

13. Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o superior), infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores al Ciclo 1, Día 1, arritmias inestables o angina inestable. Nota: Se excluirán los participantes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40 %.

    Nota: Los participantes con arteriopatía coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o FEVI < 50 % deben estar en un régimen médico estable que esté optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.

14. Tiene antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré. , esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

    Nota: Los participantes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea son elegibles Nota: Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable son elegibles Nota: Los participantes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitiligo con Solo se permiten manifestaciones dermatológicas (p. ej., los participantes con artritis psoriásica estarían excluidos) siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA).
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los 12 meses anteriores (que no requieran PUVA [psoraleno más radiación ultravioleta A], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, esteroides orales o de alta potencia).

15. Tiene antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección.

    Nota: Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

16. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
17. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del participante durante todo el ensayo o no es lo mejor para el participante participar, a juicio del investigador tratante.
18. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
19. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o de selección hasta 5 meses o 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo, para mujeres y hombres, respectivamente. .
20. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
21. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
22. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
23. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio - La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (ejemplo: aproximadamente de marzo a octubre en el Hemisferio sur). Los participantes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 o en cualquier momento durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
24. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
25. Hipersensibilidad conocida a atezolizumab o a sus excipientes.