Radiazioni stereotassiche e immunoterapia in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo avanzato (AZTEC)

Criterio di inclusione:

1. - Partecipanti con diagnosi istologica o citologica di carcinoma mammario TNBC in stadio IV (vedere Appendice 7), definito da ER <1%, PR <1% e HER2 negativo su IHC e/o non amplificato da ISH mediante test di laboratorio locale.
2. Consenso informato scritto.
3. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni e < 70 anni.
4. Non più di una precedente linea di chemioterapia nel contesto della malattia incurabile. Ai fini di questo studio, la chemioterapia adiuvante o neoadiuvante non conta come linea terapeutica precedente, ma la chemioterapia somministrata per la malattia residua dopo la chemioterapia neoadiuvante è considerata come una linea.
5. Devono essere trascorsi 6 o più mesi dall'ultima dose di chemioterapia adiuvante, neoadiuvante o post neoadiuvante precedente.
6. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1 (vedi Appendice 1) che non è pianificata per ricevere SABR.
7. Scansione TC (CAP), mentre la scintigrafia ossea del corpo e la scansione FDG-PET evidenziano ≥ 2 metastasi (con ≥ 1 suscettibile di SABR).
8. Essere disposti a fornire tessuto da una biopsia del nucleo appena ottenuta di una lesione tumorale metastatica. Per neo-ottenuto si intende un campione ottenuto fino a 60 giorni prima della randomizzazione. Pazienti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del paziente) possono presentare un campione archiviato solo previo accordo del CPI).
9. Performance status ECOG 0 - 1 (vedi Appendice 6).
10. Aspettativa di vita prevista > 6 mesi.
11. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 7 giorni dalla randomizzazione dello studio.
12. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.
13. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dal primo trattamento SABR, fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di atezolizumab.

14. Adeguata funzione organica come definita nella tabella seguente:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Piastrine ≥ 100 x 109/L,
    • Emoglobina* ≥ 90 g/L OPPURE ≥ 9 g/dL (senza trasfusioni o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione),
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata** ≥ 60 mL/min se la creatinina sierica >1,5
    • X ULN (la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale. GFR può anche essere utilizzato al posto della creatinina o della clearance della creatinina - vedi Allegato 5 - Formula di Cockcroft-Gault),
    • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN se Bilirubina totale sierica > 1,5 ULN

Nei partecipanti con sindrome di Gilbert nota:

• Bilirubina totale sierica ≤ 3,0 X ULN E Bilirubina diretta ≤ 1,5 X ULN,
• Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 4,0 X ULN se sono presenti metastasi epatiche,
• Albumina > 221 μmol/L OPPURE > 2,5 mg/dL,
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) O tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT) ≤ 1,5 X
• ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti,
• Lattato deidrogenasi (LDH) ≤2,5 x ULN

Criteri di esclusione:

1. Pregressa radioterapia (BED > 30Gy) su un'area da trattare.
2. Evidenza di metastasi cerebrali attive. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate (con resezione chirurgica, radiochirurgia stereotassica o radioterapia palliativa dell'intero cervello) possono partecipare, a condizione che abbiano metastasi cerebrali stabili definite come 2 studi di imaging che documentino la stabilità delle metastasi cerebrali per> 4 settimane.

3. Intenzione al trattamento o necessità di trattamento con qualsiasi agente chemioterapico entro ± 3 settimane dal trattamento di prova.

   Nota: sono consentiti bifosfonati o inibitori RANKL.

4. Prove di compressione del midollo spinale.
5. Punteggio neoplastico di instabilità spinale ≥ 7 (vedere Appendice 4), in una lesione programmata per il trattamento SABR a meno che la lesione non sia stata rivista da un servizio neurochirurgico e considerata stabile.
6. Metastasi litiche non trattate nel collo del femore che erodono la corteccia che è programmata per il trattamento SABR.
7. Sta attualmente partecipando e ricevendo una terapia di prova o ha partecipato a una sperimentazione di un agente sperimentale e prevede di ricevere una terapia di prova o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dal trattamento di prova
8. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (> o uguale a 10 mg di prednisolone al giorno) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva al momento del trattamento di prova. Nota: non deve esserci alcuna intenzione di iniziare la terapia steroidea sistemica a lungo termine o qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose pianificata di trattamento con atezolizumab. Nota: sono accettabili dosi singole (una tantum) di terapia steroidea profilattica.
9. È pianificato di ricevere chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 3 settimane prima del trattamento di prova o che non si è ripreso da eventi avversi (ad es. eventi avversi non al grado ≤ 1 o ai valori basali) a causa di un agente somministrato in precedenza.
10. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo.

11. Ha versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente).

    Nota: sono ammessi partecipanti con cateteri permanenti (ad es. PleurX).

12. - Presenta ipercalcemia incontrollata (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o calcio sierico > 2,99 mmol/L o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richieda l'uso continuato della terapia con bifosfonati o denosumab. Nota: i partecipanti che stanno ricevendo una terapia con bifosfonati o denosumab specificamente per prevenire eventi scheletrici e che non hanno una storia di ipercalcemia clinicamente significativa sono idonei.

13. Ha una malattia cardiovascolare significativa, come la malattia cardiaca della New York Heart Association (Classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima del Ciclo 1, Giorno 1, aritmie instabili o angina instabile. Nota: saranno esclusi i partecipanti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <40%.

    Nota: i partecipanti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono seguire un regime medico stabile ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.

14. Ha una storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.

    Nota: sono idonei i partecipanti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide Nota: sono idonei i partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile Nota: i partecipanti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo le manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i partecipanti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono consentite a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA).
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza.
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base nei 12 mesi precedenti (che non richiede PUVA [psoralene più radiazioni ultraviolette A], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, steroidi ad alta potenza o orali).

15. - Ha una storia di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (cioè bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.

    Nota: è consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

16. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
17. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
18. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
19. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 5 mesi dopo o 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale, rispettivamente per donne e uomini .
20. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
21. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
22. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
23. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio - La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (esempio: approssimativamente da marzo a ottobre nel Emisfero sud). I partecipanti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 o in qualsiasi momento durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.
24. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
25. Ipersensibilità nota ad atezolizumab o ai suoi eccipienti.