Radioterapia stereotaktyczna i immunoterapia u pacjentów z zaawansowanym potrójnie ujemnym rakiem piersi (AZTEC)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestniczki z rozpoznaniem histologicznym lub cytologicznym raka piersi TNBC w stadium IV (patrz Załącznik 7), zdefiniowanego jako ER <1%, PR <1% i ujemny HER2 w IHC i/lub brak amplifikacji w ISH w lokalnych testach laboratoryjnych.
2. Pisemna świadoma zgoda.
3. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat i < 70 lat.
4. Nie więcej niż jedna wcześniejsza linia chemioterapii w przypadku choroby nieuleczalnej. Dla celów tego badania chemioterapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa nie liczy się jako wcześniejsza linia leczenia, ale chemioterapia stosowana w przypadku choroby resztkowej po chemioterapii neoadiuwantowej jest uważana za jedną linię.
5. Musi upłynąć co najmniej 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii adiuwantowej, neoadiuwantowej lub po neoadiuwantowej.
6. Przynajmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST 1.1 (patrz Załącznik 1), która nie jest planowana do SABR.
7. TK (CAP), podczas gdy scyntygrafia kości ciała i scyntygrafia FDG-PET wykazują ≥ 2 przerzuty (z ≥ 1 podatnym na SABR).
8. Bądź chętny do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji rdzeniowej przerzutowej zmiany nowotworowej. Nowo uzyskany jest definiowany jako próbka pobrana do 60 dni przed randomizacją. Pacjenci, którym nie można dostarczyć nowo pobranych próbek (np. niedostępne lub zagrażające bezpieczeństwu pacjenta) mogą przedłożyć zarchiwizowaną próbkę tylko za zgodą CPI).
9. Stan sprawności ECOG 0 - 1 (patrz Załącznik 6).
10. Oczekiwana długość życia > 6 miesięcy.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 7 dni od randomizacji badania.
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.
13. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszego leczenia SABR, aż do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.

14. Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z poniższą tabelą:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
    • płytki krwi ≥ 100 x 109/l,
    • Hemoglobina* ≥ 90 g/l LUB ≥ 9 g/dl (bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny),
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 X GGN LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny** ≥ 60 ml/min, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy >1,5
    • X GGN (Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji. GFR można również stosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny – patrz Załącznik 5 – Wzór Cockcrofta-Gaulta),
    • Bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 X GGN LUB Bilirubina bezpośrednia ≤ GGN, jeśli Bilirubina całkowita w surowicy > 1,5 GGN

U uczestników ze znanym zespołem Gilberta:

• Bilirubina całkowita w surowicy ≤ 3,0 X GGN ORAZ Bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 X GGN,
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 4,0 X GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby,
• Albumina > 221 μmol/L LUB > 2,5 mg/dL,
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB Czas protrombinowy (PT) LUB Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (PTT) ≤ 1,5 X
• GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów,
• Dehydrogenaza mleczanowa (LDH) ≤2,5 x GGN

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza radioterapia (BED > 30Gy) na leczony obszar.
2. Dowody na aktywne przerzuty do mózgu. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu (po resekcji chirurgicznej, radiochirurgii stereotaktycznej lub paliatywnej radioterapii całego mózgu) mogą wziąć udział, pod warunkiem, że mają stabilne przerzuty do mózgu określone jako 2 badania obrazowe dokumentujące stabilność przerzutów do mózgu w ciągu > 4 tygodni.

3. Zamiar leczenia lub konieczność leczenia jakimkolwiek środkiem chemioterapeutycznym w ciągu ± 3 tygodni od leczenia próbnego.

   Uwaga: dozwolone są bisfosfoniany lub inhibitory RANKL.

4. Dowody kompresji rdzenia kręgowego.
5. Niestabilność kręgosłupa Wynik nowotworowy ≥ 7 (patrz Załącznik 4), w zmianie zaplanowanej do leczenia SABR, chyba że zmiana została oceniona przez personel neurochirurgiczny i uznana za stabilną.
6. Nieleczone przerzuty lityczne w szyjce kości udowej powodujące erozję kory, które są zaplanowane do leczenia SABR.
7. Obecnie uczestniczy i otrzymuje próbną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i planuje poddać się próbnej terapii lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od leczenia próbnego
8. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (> lub równej 10 mg prednizolonu dziennie) lub innej formie leczenia immunosupresyjnego w czasie leczenia próbnego. Uwaga: W ciągu 7 dni przed planowaną pierwszą dawką atezolizumabu nie należy planować rozpoczęcia ogólnoustrojowej długotrwałej steroidoterapii ani żadnej formy leczenia immunosupresyjnego. Uwaga: Dopuszczalne są pojedyncze (jednorazowe) dawki steroidoterapii profilaktycznej.
9. Ma otrzymać chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 3 tygodni przed leczeniem próbnym lub który nie wyzdrowiał po zdarzeniach niepożądanych (tj. zdarzenia niepożądane inne niż stopnia ≤ 1. lub wartości początkowe) spowodowane wcześniej podanym lekiem.
10. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.

11. Ma niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażowych (raz w miesiącu lub częściej).

    Uwaga: Dozwolone jest uczestnictwo uczestników z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX).

12. Ma niekontrolowaną hiperkalcemię (> 1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub stężenie wapnia w surowicy > 2,99 mmol/l lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN) lub hiperkalcemię objawową wymagającą dalszego leczenia bisfosfonianami lub denosumabem. Uwaga: Kwalifikują się uczestnicy, którzy otrzymują terapię bisfosfonianami lub denosumabem specjalnie w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym i którzy nie mieli w wywiadzie klinicznie istotnej hiperkalcemii.

13. Ma poważną chorobę sercowo-naczyniową, taką jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dusznica bolesna. Uwaga: Uczestnicy ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40% zostaną wykluczeni.

    Uwaga: Uczestnicy ze stwierdzoną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF < 50% muszą być na stabilnym schemacie medycznym, który jest zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.

14. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré , stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

    Uwaga: Kwalifikują się uczestnicy z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy. Uwaga: Kwalifikują się uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosującą stabilny schemat insuliny. Uwaga: Uczestnicy z egzemą, łuszczycą, przewlekłym liszajem prostym lub bielactwem tylko objawy dermatologiczne (np. uczestnicy z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni) są dozwolone pod warunkiem spełnienia następujących warunków:

    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA).
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania.
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające PUVA [psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A], metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych lub doustnych steroidów).

15. Ma historię idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj.

    Uwaga: Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

16. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
17. Ma historię lub aktualne dowody na jakąkolwiek chorobę, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
18. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
19. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej do 5 miesięcy po lub 120 dni po ostatniej dawce badanego leku, odpowiednio dla kobiet i mężczyzn .
20. Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
21. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
22. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
23. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania - Szczepienie przeciw grypie należy podawać wyłącznie w sezonie grypowym (przykład: mniej więcej od marca do października w Półkula południowa). Uczestnikom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, w dniu 1, ani w jakimkolwiek momencie podczas badania, ani w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
24. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
25. Znana nadwrażliwość na atezolizumab lub jego substancje pomocnicze.