Stereotaktische Bestrahlung und Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs (AZTEC)

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit einer histologischen oder zytologischen Diagnose von TNBC-Brustkrebs im Stadium IV (siehe Anhang 7), definiert durch ER <1 %, PR <1 % und HER2-negativ bei IHC und/oder nicht verstärkt durch ISH durch lokale Labortests.
2. Schriftliche Einverständniserklärung.
3. Männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter von ≥ 18 Jahren und < 70 Jahren.
4. Nicht mehr als eine vorherige Chemotherapielinie bei unheilbarer Krankheit. Für die Zwecke dieser Studie zählt eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie nicht als vorherige Therapielinie, eine Chemotherapie zur Behandlung der Resterkrankung nach einer neoadjuvanten Chemotherapie wird jedoch als eine Therapielinie betrachtet.
5. Die letzte Dosis der vorherigen adjuvanten, neoadjuvanten oder postneoadjuvanten Chemotherapie muss 6 oder mehr Monate zurückliegen.
6. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 (siehe Anhang 1), für die keine SABR-Behandlung geplant ist.
7. CT-Scan (CAP), Körperknochenscan und FDG-PET-Scan weisen Hinweise auf ≥ 2 Metastasen auf (wobei ≥ 1 für SABR geeignet ist).
8. Seien Sie bereit, Gewebe aus einer neu gewonnenen Kernbiopsie einer metastasierten Tumorläsion bereitzustellen. Als neu gewonnen gilt eine Probe, die bis zu 60 Tage vor der Randomisierung entnommen wurde. Patienten, für die neu gewonnene Proben nicht zur Verfügung gestellt werden können (z.B. unzugänglich oder Bedenken hinsichtlich der Patientensicherheit) dürfen eine archivierte Probe nur mit Zustimmung des CPI einreichen.
9. ECOG-Leistungsstatus 0 - 1 (siehe Anhang 6).
10. Erwartete Lebenserwartung > 6 Monate.
11. Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung der Studie eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen.
12. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten.
13. Männliche Teilnehmer müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten SABR-Behandlung und bis 120 Tage nach der letzten Atezolizumab-Dosis.

14. Angemessene Organfunktion wie in der folgenden Tabelle definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Thrombozyten ≥ 100 x 109/L,
    • Hämoglobin* ≥ 90 g/l ODER ≥ 9 g/dl (ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung),
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance** ≥ 60 ml/min, wenn Serumkreatinin >1,5
    • X ULN (Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden. GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder der Kreatinin-Clearance verwendet werden – siehe Anhang 5 – Cockcroft-Gault-Formel).
    • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN, wenn Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 x ULN

Bei Teilnehmern mit bekanntem Gilbert-Syndrom:

• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 3,0 x ULN UND direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN,
• Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN ODER ≤ 4,0 X ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind,
• Albumin > 221 μmol/L ODER > 2,5 mg/dl,
• International Normalised Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) ODER aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 X
• ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt,
• Laktatdehydrogenase (LDH) ≤2,5 x ULN

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Strahlentherapie (BETT > 30 Gy) in einem zu behandelnden Bereich.
2. Hinweise auf aktive Hirnmetastasen. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen (mit chirurgischer Resektion, stereotaktischer Radiochirurgie oder palliativer Ganzhirnbestrahlung) können teilnehmen, vorausgesetzt, sie haben stabile Hirnmetastasen, definiert als 2 bildgebende Untersuchungen, die die Stabilität der Hirnmetastasen über > 4 Wochen dokumentieren.

3. Behandlungsabsicht oder Notwendigkeit einer Behandlung mit einem Chemotherapeutikum innerhalb von ± 3 Wochen nach der Probebehandlung.

   Hinweis: Bisphosphonate oder RANKL-Inhibitoren sind erlaubt.

4. Hinweise auf eine Kompression des Rückenmarks.
5. Neoplastischer Score für spinale Instabilität ≥ 7 (siehe Anhang 4) bei einer Läsion, für die eine SABR-Behandlung geplant ist, es sei denn, die Läsion wurde von einem neurochirurgischen Dienst überprüft und als stabil angesehen.
6. Unbehandelte lytische Metastasen im Oberschenkelhals, die den Kortex erodieren, der für eine SABR-Behandlung vorgesehen ist.
7. Nimmt derzeit an einer Prüftherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und soll innerhalb von 4 Wochen nach der Prüfbehandlung eine Prüftherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet haben
8. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält zum Zeitpunkt der Studienbehandlung eine chronische systemische Steroidtherapie (> oder gleich 10 mg Prednisolon täglich) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie. Hinweis: Es darf keine Absicht bestehen, innerhalb von 7 Tagen vor der geplanten ersten Dosis der Atezolizumab-Behandlung mit einer systemischen Langzeit-Steroidtherapie oder irgendeiner Form einer immunsuppressiven Therapie zu beginnen. Hinweis: Einzelne (einmalige) Dosen einer prophylaktischen Steroidtherapie sind akzeptabel.
9. eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor der Studienbehandlung geplant ist oder sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt hat (z. B. Nebenwirkungen, die nicht ≤ Grad 1 oder den Ausgangswerten entsprechen) aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs.
10. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.

11. Hat einen unkontrollierten Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger).

    Hinweis: Teilnehmer mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen.

12. Hat eine unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Kalzium oder Serumkalzium > 2,99 mmol/l oder korrigiertes Serumkalzium > ULN) oder eine symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die eine Bisphosphonat-Therapie oder Denosumab speziell zur Vorbeugung von Skelettereignissen erhalten und bei denen in der Vorgeschichte keine klinisch signifikante Hyperkalzämie aufgetreten ist.

13. Hat eine schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z. B. eine Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), einen Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris. Hinweis: Teilnehmer mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % werden ausgeschlossen.

    Hinweis: Teilnehmer mit bekannter koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder LVEF < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert ist.

14. Hat eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Anti-Phospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

    Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer Autoimmun-Hypothyreose in der Vorgeschichte unter einer stabilen Dosis Schilddrüsenersatzhormon. Hinweis: Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter einem stabilen Insulinregime sind teilnahmeberechtigt. Hinweis: Teilnehmer mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit Nur dermatologische Manifestationen (z. B. wären Teilnehmer mit Psoriasis-Arthritis ausgeschlossen) sind zulässig, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Der Ausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (KOF) bedecken.
    • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur topische Steroide mit geringer Wirksamkeit.
    • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von PUVA [Psoralen plus UV-A-Strahlung], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren, hochwirksamen oder oralen Steroiden).

15. Hat eine Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), medikamenteninduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierender Pneumonie) oder weist im Screening-CT-Scan des Brustkorbs Hinweise auf eine aktive Pneumonitis auf.

    Hinweis: Eine Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) in der Anamnese ist zulässig.

16. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
17. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegt, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
18. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
19. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 5 Monate nach bzw. 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung, für Frauen bzw. Männer .
20. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff erhalten.
21. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
22. Hat bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).
23. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird – Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison erfolgen (Beispiel: etwa März bis Oktober in der Südlichen Hemisphäre). Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis Atezolizumab keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) erhalten.
24. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
25. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Atezolizumab oder seine Hilfsstoffe.