晚期三阴性乳腺癌患者的立体定向放射和免疫治疗 (AZTEC)

纳入标准：

1. 组织学或细胞学诊断为 IV 期 TNBC 乳腺癌的参与者（参见附录 7），定义为 ER <1%、PR <1% 且 IHC HER2 阴性和/或当地实验室检测 ISH 未扩增。
2. 书面知情同意书。
3. 年龄 ≥ 18 岁且 < 70 岁的男性或女性参与者。
4. 对于无法治愈的疾病，不超过一种既往化疗方案。 就本试验而言，辅助或新辅助化疗不计为既往治疗线，但新辅助化疗后针对残留疾病给予的化疗被视为一线治疗。
5. 距离之前的辅助化疗、新辅助化疗或新辅助化疗后的最后一次给药必须间隔 6 个月或更长时间。
6. 根据 RECIST 1.1（见附录 1），至少有一个可测量的病变不计划接受 SABR。
7. CT 扫描 (CAP)、全身骨扫描和 FDG-PET 扫描证据显示 ≥ 2 个转移灶（≥ 1 个转移灶适合 SABR）。
8. 愿意提供新获得的转移性肿瘤病灶核心活检组织。 新获得的样本被定义为随机分组前 60 天获得的样本。 无法提供新样本的患者（例如： 无法获取或出于患者安全考虑）只有在 CPI 同意的情况下才可以提交存档的样本）。
9. ECOG 性能状态 0 - 1（参见附录 6）。
10. 预期寿命 > 6 个月。
11. 有生育能力的女性参与者必须在试验随机分组后 7 天内尿液或血清妊娠呈阴性。
12. 有生育能力的女性参与者必须愿意使用 2 种节育方法或进行绝育手术，或在试验过程中直至最后一次服用 atezolizumab 后 5 个月内避免异性恋活动。
13. 男性参与者必须同意从第一次 SABR 治疗开始直至最后一次服用 atezolizumab 后 120 天使用适当的避孕方法。

14. 充足的器官功能如下表所定义：

    • 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L，
    • 血小板≥100×109/L，
    • 血红蛋白* ≥ 90 g/L 或 ≥ 9 g/dL（无输血或 EPO 依赖（评估后 7 天内），
    • 血清肌酐 ≤ 1.5 X ULN 或测量或计算的肌酐清除率** ≥ 60 mL/min（如果血清肌酐 >1.5）
    • X ULN（肌酐清除率应根据机构标准计算。 GFR 也可以用来代替肌酐或肌酐清除率 - 参见附件 5 - Cockcroft-Gault 公式），
    • 血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或如果血清总胆红素 > 1.5 X ULN，则直接胆红素 ≤ ULN

在已知患有吉尔伯特综合症的参与者中：

• 血清总胆红素 ≤ 3.0 X ULN 且直接胆红素 ≤ 1.5 X ULN，
• 天冬氨酸转氨酶 (AST/SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT/SGPT) ≤ 2.5 X ULN 或 ≤ 4.0 X ULN（如果存在肝转移），
• 白蛋白 > 221 μmol/L 或 > 2.5 mg/dL，
• 国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 或活化部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.5 X
• ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 处于抗凝剂预期使用的治疗范围内，
• 乳酸脱氢酶 (LDH) ≤2.5 x ULN

排除标准：

1. 先前对待治疗区域进行过放射治疗 (BED > 30Gy)。
2. 活动性脑转移的证据。 先前接受过脑转移治疗（通过手术切除、立体定向放射外科或姑息性全脑放疗）的参与者可以参加，前提是他们有稳定的脑转移瘤，定义为 2 项影像学研究记录脑转移瘤在超过 4 周内的稳定性。

3. 试验治疗后 ± 3 周内有意治疗或需要使用任何化疗药物进行治疗。

   注意：允许使用双磷酸盐或 RANKL 抑制剂。

4. 脊髓受压的证据。
5. 脊柱不稳定性肿瘤评分 ≥ 7（见附录 4），在计划进行 SABR 治疗的病变中，除非病变经神经外科服务部门审查并认为稳定。
6. 股骨颈中未经治疗的溶解性转移会侵蚀计划进行 SABR 治疗的皮质。
7. 目前正在参与并接受试验治疗，或已参加研究药物的试验，并计划在试验治疗后 4 周内接受试验治疗或使用研究设备
8. 被诊断为免疫缺陷或在试验治疗时正在接受慢性全身类固醇治疗（>或等于每天 10 毫克泼尼松龙）或任何其他形式的免疫抑制治疗。 注意：在计划的第一剂阿替利珠单抗治疗前 7 天内不得开始全身性长期类固醇治疗或任何形式的免疫抑制治疗。 注意：单次（一次性）剂量的预防性类固醇治疗是可以接受的。
9. 计划在试验治疗前 3 周内接受化疗、靶向小分子治疗或放射治疗或尚未从不良事件中恢复（即未从不良事件中恢复） 由于先前使用过的药物而导致 AE 未达到 ≤ 1 级或基线值。
10. 患有已知的其他恶性肿瘤，该恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。

11. 存在不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水，需要反复引流手术（每月一次或更频繁）。

    注意：允许使用留置导管（例如 PleurX）的参与者。

12. 患有不受控制的高钙血症（>1.5mmol/L 离子钙或血清钙>2.99mmol/L 或校正血清钙>ULN）或需要继续使用双膦酸盐治疗或狄诺塞麦的症状性高钙血症。 注意：正在接受双膦酸盐治疗或专门用于预防骨骼事件且没有临床显着高钙血症病史的参与者符合资格。

13. 患有严重的心血管疾病，例如纽约心脏协会心脏病（II 级或以上）、第 1 周期第 1 天前 3 个月内发生心肌梗塞、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。 注意：已知左心室射血分数 (LVEF) < 40% 的参与者将被排除。

    注意：患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或 LVEF < 50% 的参与者必须采用稳定的医疗方案，该方案根据治疗医生的意见进行优化，并在适当的情况下咨询心脏病专家。

14. 有自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关血管血栓、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。

    注：有自身免疫性甲状腺功能减退病史且接受稳定剂量甲状腺替代激素治疗的参与者符合资格 注：接受稳定胰岛素治疗且控制 1 型糖尿病的参与者符合资格 注：患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或白癜风的参与者仅允许出现皮肤病表现（例如，患有银屑病关节炎的参与者将被排除），前提是他们满足以下条件：

    • 皮疹覆盖的面积必须小于体表面积 (BSA) 的 10%。
    • 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效局部类固醇。
    • 过去 12 个月内基础疾病没有急性恶化（不需要 PUVA [补骨脂素加紫外线 A 辐射]、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂、高效或口服类固醇）。

15. 有特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）病史，或胸部 CT 扫描筛查显示活动性肺炎证据。

    注：允许有放射野放射性肺炎病史（纤维化）。

16. 有活动性感染，需要全身治疗。
17. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰参与者在整个试验期间的参与，或者不符合参与者参与的最佳利益，根据治疗研究者的意见。
18. 已知患有精神或药物滥用疾病，会干扰对试验要求的配合。
19. 在试验的预计持续时间内（从预筛选或筛选访视开始到最后一次试验治疗后 5 个月或 120 天）怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子（女性和男性分别为） 。
20. 先前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物治疗。
21. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）病史。
22. 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
23. 在第 1 周期第 1 天之前 4 周内接种减毒活疫苗，或预计研究期间需要这种减毒活疫苗 - 流感疫苗接种应仅在流感季节进行（例如：大约每年 3 月至 10 月）南半球）。 参与者不得在第 1 周期第 1 天前 4 周内或研究治疗期间的任何时间或最后一次服用 atezolizumab 后 5 个月内接种减毒活流感疫苗（例如 FluMist®）。
24. 已知有活动性结核病（结核杆菌）病史。
25. 已知对阿替利珠单抗或其赋形剂过敏。