En studie av säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik (PK) och målengagemang (TE) av GSK3858279 i friska deltagare och utvärdering av effektiviteten av upprepade doser hos deltagare med artros (OA)

Inklusionskriterier:

För del A:

• Deltagare mellan 18 och 65 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Volontärer som är öppet friska enligt medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning.
• Kroppsvikt inom intervallet 50 till 100 kilogram (kg) och body mass index (BMI) inom intervallet 18 till 32 kilogram per kvadratmeter kvadrat (kg/m^2) (inklusive).
• Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till följande under minst 28 veckor efter dos av studieinterventionen: Avstå från att donera spermier PLUS att antingen vara avhållen från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande ) och samtycker till att förbli abstinent ELLER måste gå med på att använda preventivmedel/barriär enligt nedan: acceptera att använda en manlig kondom och bör också informeras om fördelen för en kvinnlig partner att använda en mycket effektiv preventivmetod eftersom en kondom kan gå sönder eller läcka vid samlag med en fertil kvinna som för närvarande inte är gravid.
• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon är av icke-reproduktiv potential.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke.

För del B:

• Ålder mellan 40 och 75 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• OA i indexknä enligt definition av symptomatisk i >=6 månader med en klinisk diagnos av OA enligt kliniska diagnoskriterier för American College of Rheumatology (ACR).
• Genomsnitt av daglig smärtpoäng >=4 och <=9 gånger 11 poäng NRS (0 till 10) i indexknä under 7 dagar före dosering (dag-7 till dag-1). Data bör registreras vid minst 5 av 7 tillfällen av deltagaren för att få ett giltigt Baseline-värde.
• Kellgren och Lawrence (KL) poäng >=2 på röntgen erhållen under screening. Dessutom, för deltagare med bilateral knä-OA, bestäms indexknäet vid Baseline som den deltagare som rapporterade mest smärtsamma knä under de fyra veckorna före Baseline.
• En historia av otillräcklig smärtlindring från, eller oförmåga att tolerera, eller kontraindikation mot, orala icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).
• En deltagare måste vara villig och kunna förstå och delta i alla schemalagda utvärderingar och att slutföra alla erforderliga tester och procedurer inklusive användning av patientdagböcker. Detta kommer att bedömas av utredaren under screeningsperioden.
• BMI inom intervallet 19-34,9 kg/m^2 (inklusive)
• Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till följande under minst 28 veckor efter dos av studieinterventionen: avstå från att donera spermier PLUS antingen: Avhålla sig från heterosexuella eller homosexuella samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhållsamhet på lång sikt och ihållande grund) och samtycker till att förbli abstinent eller måste gå med på att använda preventivmedel/barriär enligt detaljerna: Gå med på att använda en manlig kondom och bör också informeras om fördelen för en kvinnlig partner att använda en mycket effektiv preventivmetod eftersom kondom kan bryta eller läcka vid samlag med en kvinna i fertil ålder som för närvarande inte är gravid.
• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon är av icke-reproduktiv potential.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

För del A:

• Historik eller förekomst av kardiovaskulära, respiratoriska, lever-, njur-, gastrointestinala, endokrina, hematologiska eller neurologiska störningar som avsevärt kan förändra absorption, metabolism eller eliminering av läkemedel; utgör en risk när studieinterventionen genomförs; eller stör tolkningen av data.
• Personlig eller familjehistoria av kardiomyopati.
• Onormalt blodtryck vid screening som fastställts av utredaren.
• Historik av symtomatisk herpes zoster.
• Bevis på aktiv eller latent tuberkulos (TB) som dokumenterats genom medicinsk historia, undersökning och TB-testning med ett positivt (inte obestämt) QuantiFERON-test.
• Betydande allergier mot humaniserade monoklonala antikroppar enligt huvudforskarens och GlaxoSmithKline (GSK) medicinska monitors bedömningar.
• Historik eller bevis på kliniskt signifikanta multipla eller svåra läkemedelsallergier, intolerans mot topikala kortikosteroider eller allvarliga överkänslighetsreaktioner efter behandling (inklusive, men inte begränsat till, erythema multiforme major, linjär immunglobulin A (IgA) dermatos, toxisk epidermal nekrolys och exfoliativ dermatit).
• Lymfom, leukemi eller någon malignitet förutom basalcells- eller skivepitelkarcinom i huden som har resekerats utan tecken på metastaserande sjukdom under 3 år.
• Alanintransaminas (ALT) >1,5 gånger övre normalgräns (ULN).
• Bilirubin >1,5 gånger ULN (isolerat bilirubin >1,5 gånger ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35 procent.
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar)
• Korrigerad QT (QTc) >450 millisekunder (ms).
• Historien om Stevens Johnsons syndrom.
• Känd immunbrist.
• Deltagare med en kronisk infektion (exempelvis [t.ex.], osteomyelit), som har fått behandling inom tre månader före dosering eller individer med en aktiv infektion.
• Tidigare eller aktuell historia av blödande diates.
• Tidigare historia av hypertrofisk eller keloid ärrbildning.
• Avsedd användning av receptfria eller receptbelagda läkemedel inklusive växtbaserade läkemedel inom 7 dagar före dosering fram till det sista uppföljningsbesöket.
• Levande vaccin(er), eller planerar att få sådana vacciner inom 1 månad efter screening fram till det sista uppföljningsbesöket.
• Behandling med biologiska medel (såsom monoklonala antikroppar inklusive marknadsförda läkemedel) inom 3 månader eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dosering.
• Behandling med trombocythämmande eller antikoagulerande medel inom 7 dagar efter dosering.
• Större operation (enligt utredarens bedömning) inom 3 månader före dosering.
• Deltagande i studien skulle resultera i förlust av blod eller blodprodukter på över 500 milliliter (mL) inom 3 månader.
• Exponering för mer än 4 nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Aktuell registrering eller tidigare deltagande i någon annan klinisk studie som involverar en undersökningsstudieintervention eller någon annan typ av medicinsk forskning inom de senaste 30 dagarna, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska produkten före doseringsdagen i den aktuella studien.
• Närvaro av Hepatit B-ytantigen (HBsAg) vid screening.
• Närvaro av hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) vid screening.
• Positivt testresultat för hepatit C-antikropp vid screening.
• Positivt testresultat för hepatit C-ribonukleinsyra (RNA) vid screening eller inom 3 månader före första dos av studieintervention.
• Onormalt kliniskt signifikant ekokardiogram vid screening, enligt bedömning av utredaren.
• Hjärttroponinnivåer ligger utanför normalt intervall vid screening.
• Positiv drog/alkoholscreening före studien.
• Positivt antikroppstest för humant immunbristvirus (HIV).
• Regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader före studien definieras som: ett genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män och >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 gram (g) alkohol: en halv pint (cirka 240 mL) öl, 1 glas (125 mL) vin eller 1 (25 mL) mått sprit.
• Röklysernivåer som tyder på rökning eller historia eller regelbunden användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 6 månader före screening.
• Regelbunden användning av kända droger.
• Känslighet för någon av studieinterventionerna, eller komponenter därav, eller läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller medicinska monitorns åsikt, kontraindikerar deltagande i studien.

För del B:

• Diagnos av en eller flera av följande, enligt medicinska journaler: Betydande smärta i någon annan led än indexknäet eller någon hänvisad smärta som skulle påverka förmågan att bedöma smärta i indexknä enligt utredarens bedömning (Smärta på andra platser bör vara mindre än smärta i målknä).
• Aktuell inflammatorisk artrit såsom reumatoid artrit, autoimmun sjukdom som påverkar lederna, seronegativ spondyloartrit, gikt eller pseudogout i vilken led som helst (definieras som akuta episodiska attacker av svullna, smärtsamma leder hos en deltagare med röntgenkondrokalcinos eller kalciumdehydrate-pyrofosfa) [cd] .
• Historik av gikt eller pseudogout i någon stor led.
• Historik eller bevis för infektiös artrit, Pagets sjukdom, ochronos, Wilsons sjukdom, primär osteokondromatos, osteonekros och andra orsaker till signifikant ledsjukdom artros enligt bedömningen av utredaren.
• Historia om fibromyalgi.
• Aktuella immunbristsjukdomar.
• Aktuell osteoporos med symtomatiska kot- eller höftfrakturer.
• Aktuella regionala smärtsyndrom orsakade av lumbala eller cervikala kompressioner med radikulopati.
• En historia av betydande medicinsk sjukdom skulle enligt utredarens åsikt störa studieprocedurerna och/eller bedömningarna.
• Symtomatisk herpes zoster inom 3 månader före screening.
• Bevis på aktiv eller latent TB som dokumenterats genom medicinsk historia, undersökning och TB-tester: antingen ett positivt tuberkulinhudtest (TST; definierat som en hudförhårdnad >5 millimeter (mm) vid 48 till 72 timmar, oavsett Bacillus Calmette-Guerin ( BCG) eller annan vaccinationshistoria) eller ett positivt (inte obestämt) QuantiFERON-test.
• Historik med betydande allergier mot humaniserade monoklonala antikroppar.
• Historik eller bevis på kliniskt signifikanta multipla eller svåra läkemedelsallergier, intolerans mot topikala kortikosteroider eller allvarliga överkänslighetsreaktioner efter behandling (inklusive, men inte begränsat till, erythema multiforme major, linjär IgA-dermatos, toxisk epidermal nekrolys och exfoliativ dermatit.
• Historik av malignitet under de senaste 5 åren, förutom basalcells- eller skivepitelkarcinom i huden som har resekerats utan tecken på metastaserande sjukdom under 3 år.
• Bröstcancer under de senaste 10 åren.
• ALT >1,5 gånger ULN.
• Bilirubin >1,5 gånger ULN (isolerat bilirubin >1,5 gånger ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35 procent)
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
• QTc >450 msec eller QTc >480 msec hos deltagare med buntgrenblock.
• Anamnes med primär kardiomyopati och någon större hjärt- eller vaskulär händelse under de senaste 6 månaderna, inklusive och inte begränsat till hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär händelse, perifer arteriell eller venös trombos.
• Nuvarande eller historia av njursjukdom, eller beräknat kreatininclearance <60 ml/minut/1,73/ m^2 eller serumkreatinin >1,5 gånger ULN eller urinalbumin:kreatinförhållandet >300 mg/g vid screening.
• Planerat kirurgiskt ingrepp under studiens varaktighet.
• Tidigare eller nuvarande historia av blödningsdiates, kraftig blödning eller koagulationsrubbningar.
• Historien om Stevens Johnsons syndrom.
• Deltagare med aktiv, återkommande eller kronisk infektion (t.ex. osteomyelit), som har fått behandling inom tre månader före dosering eller individer med en aktiv infektion.
• Historik av betydande trauma eller operation i ett knä, höft eller axel under de senaste 6 månaderna.
• Radiografiska tecken på subkondrala frakturer eller radiografiska avvikelser som inte överensstämmer med artros i indexknä vid screening.
• Levande vaccin(er) inom 1 månad före screening, eller planerar att få sådana vacciner under studien.
• Behandling med biologiska medel (såsom monoklonala antikroppar inklusive marknadsförda läkemedel) inom 3 månader eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dosering.
• Intraartikulär terapi inom 3 månader före undertecknandet av det informerade samtycket.
• Immunsuppressiva medel, inklusive kortikosteroider (parenteralt inom 3 månader efter screening; oralt inom 1 månad efter screening).
• Kan inte eller vill avbryta all smärtstillande medicin inklusive topikal smärtstillande eller tilläggsbehandling.
• Större operation (enligt utredarens bedömning) inom 3 månader före dosering.
• Deltagande i studien skulle resultera i förlust av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom 56 dagar.
• Exponering för mer än 4 nya kemiska enheter inom 12 månader före doseringsdagen.
• Nuvarande inskrivning eller tidigare deltagande i en klinisk studie av en prövningsläkemedelsintervention inom de senaste 3 månaderna eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) efter att samtycke undertecknats.
• Positivt HIV-antikroppstest.
• Förekomst av HBsAg vid screening.
• Positivt testresultat för hepatit C-antikropp.
• Positivt Hepatit C RNA-testresultat vid screening eller inom 3 månader före första dos av studieintervention.
• Positivt coronavirus (Coronavirus Disease stam 19 [COVID-19]: Svårt akut respiratoriskt syndrom-Coronavirus-stam 2 [SARS-CoV-2] polymeraskedjereaktion [PCR]-test av en kombinerad svalg- och nasofaryngeal pinne).
• Kliniskt signifikant onormalt EKG vid screening, enligt bedömning av utredaren.
• Hjärttroponin eller N-terminal pro B-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP) nivåer utanför normalt intervall vid screening.
• En positiv drog/alkoholscreening före studien vid screening.
• Regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader före undertecknandet av det informerade samtycket definierat som: ett genomsnittligt veckointag på >14 enheter för män och >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 g alkohol: en halv pint (ungefär 240 ml) öl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mått sprit.
• Regelbunden användning av kända droger
• Känslighet för någon av studieinterventionerna, eller komponenter därav, eller läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller medicinska monitorns åsikt, kontraindikerar deltagande i studien.