健康な参加者におけるGSK3858279の安全性、忍容性、薬物動態（PK）およびターゲットエンゲージメント（TE）研究、および変形性関節症（OA）の参加者における反復投与の有効性の評価

包含基準:

パート A の場合:

• -インフォームドコンセントに署名した時点で、18〜65歳の参加者。
• 病歴、身体検査、臨床検査、心臓モニタリングなどの医学的評価によって明らかに健康であると判断されたボランティア。
• 体重が 50 から 100 キログラム (kg) の範囲内で、体格指数 (BMI) が 1 平方メートルあたり 18 から 32 キログラム (kg/m^2) の範囲内 (包括的)。
• 男性参加者は、研究介入の投与後少なくとも 28 週間、以下に同意する場合に参加する資格があります。 ）および禁欲を続けることに同意する、または以下に詳述する避妊/バリアの使用に同意する必要があります: 男性用コンドームの使用に同意し、コンドームが破れたり破損したりする可能性があるため、女性パートナーが非常に効果的な避妊方法を使用する利点についても通知する必要があります。現在妊娠していない妊娠の可能性のある女性と性交したときに漏れます。
• 女性の参加者は、生殖の可能性がない場合に参加する資格があります。
• -署名されたインフォームドコンセントを与えることができます。

パート B の場合:

• -インフォームドコンセントに署名した時点で、40〜75歳の年齢。
• 1.アメリカリウマチ学会（ACR）の臨床診断基準によるOAの臨床診断を伴う6か月以上の症候性によって定義される指標膝のOA。
• 投薬前の７日間（７日目から１日目）にわたる人差し指膝の１１ポイントＮＲＳ（０〜１０）による毎日の疼痛スコア≧４および≦９の平均。 有効なベースライン値を取得するには、参加者が 7 回のうち 5 回以上データを記録する必要があります。
• -ケルグレンとローレンス（KL）は、スクリーニング中に取得したX線でスコア> = 2です。 さらに、両側膝 OA の参加者については、参加者がベースラインの 4 週間前に最も痛みを伴う膝を報告したため、指標膝はベースラインで決定されます。
• 経口非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による疼痛緩和が不十分、または許容できない、または禁忌の病歴。
• 参加者は、予定されているすべての評価を理解し、参加し、患者日誌の使用を含むすべての必要なテストと手順を完了する意思と能力がなければなりません。 これは、スクリーニング期間中に治験責任医師によって判断されます。
• 19-34.9の範囲内のBMI kg/m^2 (含む)
• 男性参加者は、研究介入の投与後少なくとも 28 週間は以下に同意する場合に参加する資格があります: 精子の提供を控える プラス:男性用コンドームを使用することに同意し、女性パートナーがコンドームを使用する可能性があるため、非常に効果的な避妊方法を使用する利点についても説明する必要があります。現在妊娠していない出産の可能性のある女性と性交したときに壊れたり漏れたりする.
• 女性の参加者は、生殖の可能性がない場合に参加する資格があります。
• -署名されたインフォームドコンセントを与えることができます。

除外基準:

パート A の場合:

• -心血管、呼吸器、肝臓、腎臓、胃腸、内分泌、血液、または神経学的障害の病歴または存在 薬物の吸収、代謝、または排泄を著しく変化させることができる;研究介入を受ける際のリスクを構成する;またはデータの解釈を妨害します。
• 心筋症の個人歴または家族歴。
• -調査官によって決定されたスクリーニング時の血圧の異常。
• 症候性帯状疱疹の病歴。
• -病歴、検査、およびポジティブ（不確定ではない）QuantiFERONテストによる結核検査によって記録された、活動性または潜在的な結核（TB）の証拠。
• -主任研究者およびGlaxoSmithKline（GSK）医療モニターの判断による、ヒト化モノクローナル抗体に対する重大なアレルギー。
• -臨床的に重要な複数または重度の薬物アレルギー、局所コルチコステロイドへの不耐性、または重度の治療後の過敏症反応の病歴または証拠（多形紅斑、線形免疫グロブリンA（IgA）皮膚病、中毒性表皮壊死融解症、および剥離性を含むが、これらに限定されない）皮膚炎）。
• -リンパ腫、白血病、または切除された皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がんを除く悪性腫瘍で、3年間転移性疾患の証拠がない。
• アラニントランスアミナーゼ (ALT) が正常値の上限 (ULN) の 1.5 倍を超える。
• ビリルビンが ULN の 1.5 倍を超える（分離ビリルビンが ULN の 1.5 倍を超える場合は、ビリルビンが分画され、直接ビリルビンが 35% 未満の場合に許容されます。
• -肝疾患の現在または慢性の病歴、または既知の肝または胆道の異常（ギルバート症候群または無症候性胆石を除く）
• 修正された QT (QTc) >450 ミリ秒 (msec)。
• スティーブンス・ジョンソン症候群の病歴。
• 既知の免疫不全。
• -慢性感染症の参加者（例示[例]、骨髄炎）、投与前の3か月以内に治療を受けている、または活動性感染症の個人。
• -出血素因の以前または現在の病歴。
• -肥厚性またはケロイド瘢痕の既往歴。
• -最終フォローアップ訪問までの投与前7日以内の市販薬またはハーブ薬を含む処方薬の使用。
• -生ワクチン、またはそのようなワクチンをスクリーニングから1か月以内に最終フォローアップ訪問まで受ける予定。
• -投与前の3か月または5半減期（いずれか長い方）以内の生物学的製剤（市販薬を含むモノクローナル抗体など）による治療。
• -投与後7日以内の抗血小板薬または抗凝固薬による治療。
• -投与前3か月以内の大手術（治験責任医師の判断による）。
• この研究に参加すると、3 か月以内に 500 ミリリットル (mL) を超える血液または血液製剤が失われます。
• 最初の投与日から 12 か月以内に 4 つ以上の新しい化学物質にさらされた。
• -過去30日以内の治験介入またはその他の種類の医学研究を含む他の臨床研究への現在の登録または過去の参加 現在の研究での投薬日の前の生物学的製品の5半減期または2倍の期間。
• -スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）の存在。
• -スクリーニング時のB型肝炎コア抗体（HBcAb）の存在。
• -スクリーニング時のC型肝炎抗体検査結果が陽性。
• -スクリーニング時または最初の投与前3か月以内のC型肝炎リボ核酸（RNA）検査結果が陽性 介入。
• -調査官によって評価された、スクリーニング時の異常な臨床的に重要な心エコー図。
• -スクリーニング時の心筋トロポニンレベルが正常範囲外。
• 肯定的な研究前の薬物/アルコールスクリーニング。
• 陽性のヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体検査。
• -研究前の6か月以内の定期的なアルコール消費量は、次のように定義されます：男性の場合は週平均21単位以上、女性の場合は14単位以上。 1 単位は、8 グラム (g) のアルコールに相当します。ビール 0.5 パイント (約 240 mL)、ワイン 1 杯 (125 mL)、スピリッツ 1 杯 (25 mL) に相当します。
• -スクリーニング前の6か月以内の喫煙または履歴、またはタバコまたはニコチンを含む製品の定期的な使用を示すスモークライザーレベル。
• 既知の乱用薬物の定期的な使用。
• -研究介入、またはその構成要素、または薬物またはその他のアレルギーに対する感受性は、研究者または医療モニターの意見では、研究への参加を禁忌とします。

パート B の場合:

• -医療記録による、以下の1つ以上の診断：人差し指以外の関節の重大な痛み、または研究者の判断に従って人差し指の痛みを評価する能力に影響を与える関連する痛み（他の場所の痛みは対象の膝の痛みより少ない)。
• -関節リウマチ、関節に影響を与える自己免疫障害、血清陰性脊椎関節炎、痛風または偽痛風などの現在の炎症性関節炎（X線軟骨石灰化症またはピロリン酸脱水カルシウム[CPPD]結晶を伴う参加者の腫れた痛みを伴う関節の急性発作として定義） .
• -大きな関節における痛風または偽痛風の病歴。
• -伝染性関節炎、パジェット病、組織変性、ウィルソン病、原発性骨軟骨症、骨壊死、および調査官が決定した重大な関節疾患変形性関節症のその他の原因の病歴または証拠。
• 線維筋痛症の病歴。
• 現在の免疫不全疾患。
• -症候性脊椎または股関節骨折を伴う現在の骨粗鬆症。
• 神経根障害を伴う腰部または頸部の圧迫によって引き起こされる現在の局所疼痛症候群。
• -研究者の意見における重大な医学的疾患の病歴は、研究手順および/または評価を妨げるでしょう。
• -スクリーニング前3か月以内の帯状疱疹の症状。
• -病歴、検査、および結核検査によって記録された活動性または潜在性結核の証拠：ツベルクリン皮膚検査陽性（TST; 48〜72時間で5ミリメートル（mm）を超える皮膚硬結として定義） BCG）または他のワクチン接種歴）または陽性（不確定ではない）QuantiFERONテスト。
• -ヒト化モノクローナル抗体に対する重大なアレルギーの病歴。
• -臨床的に重要な複数または重度の薬物アレルギー、局所コルチコステロイドに対する不耐性、または重度の治療後の過敏症反応（多形紅斑、線形IgA皮膚症、中毒性表皮壊死融解症、剥脱性皮膚炎を含むが、これらに限定されない）の病歴または証拠。
• -過去5年以内の悪性腫瘍の病歴、3年間転移性疾患の証拠なしで切除された皮膚の基底細胞または扁平上皮癌を除く。
• 過去10年以内の乳がん。
• ALTがULNの1.5倍以上。
• ビリルビンがULNの1.5倍を超える（ビリルビンが分画され、直接ビリルビンが35パーセント未満の場合、ULNの1.5倍を超える分離型ビリルビンが許容される）
• -肝疾患の現在または慢性の病歴、または既知の肝または胆道の異常（ギルバート症候群または無症候性胆石を除く）。
• -バンドルブランチブロックのある参加者のQTc> 450ミリ秒またはQTc> 480ミリ秒。
• -原発性心筋症の病歴、および心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管イベント、末梢動脈または静脈血栓症を含むがこれらに限定されない、過去6か月以内の主要な心臓または血管イベント。
• -腎疾患の現在または病歴、または推定クレアチニンクリアランス<60 mL /分/ 1.73 / -m^2または血清クレアチニンがULNの1.5倍以上、または尿アルブミン：スクリーニング時のクレアチン比が300mg/gを超える。
• -研究期間中の計画された外科的処置。
• -出血素因、過度の出血または凝固障害の以前または現在の病歴。
• スティーブンス・ジョンソン症候群の病歴。
• -活動性、再発性、または慢性感染症（骨髄炎など）の参加者、投与前の3か月以内に治療を受けている、または活動性感染症のある個人。
• -過去6か月以内の膝、腰、または肩への重大な外傷または手術の履歴。
• -軟骨下骨折のX線写真の証拠またはX線写真の異常は、スクリーニング時の指標膝の変形性関節症と一致しません。
• -スクリーニング前の1か月以内の生ワクチン、または研究中にそのようなワクチンを受け取る予定。
• -投与前の3か月または5半減期（いずれか長い方）以内の生物学的製剤（市販薬を含むモノクローナル抗体など）による治療。
• -インフォームドコンセントに署名する前の3か月以内の関節内療法。
• -コルチコステロイドを含む免疫抑制剤（スクリーニングから3か月以内の非経口、スクリーニングから1か月以内の経口）。
• 局所鎮痛薬または補助療法を含むすべての鎮痛薬を中止できない、または中止したくない。
• -投与前3か月以内の大手術（治験責任医師の判断による）。
• この研究に参加すると、56 日以内に 500 mL を超える血液または血液製剤が失われます。
• -投与日の前の12か月以内に4つ以上の新しい化学物質への暴露。
• -過去3か月以内の治験薬介入の臨床研究への現在の登録または過去の参加 同意に署名してから5半減期（いずれか長い方）。
• 陽性のHIV抗体検査。
• -スクリーニング時のHBsAgの存在。
• C型肝炎抗体検査で陽性。
• -スクリーニング時または研究介入の初回投与前3か月以内のC型肝炎RNA検査結果が陽性。
• 陽性コロナウイルス (コロナウイルス病株 19 [COVID-19]: 重症急性呼吸器症候群 - 喉と鼻咽頭スワブを組み合わせたコロナウイルス株 2 [SARS-CoV-2] ポリメラーゼ連鎖反応 [PCR] テスト)。
• -調査官によって評価された、スクリーニング時の臨床的に重要な異常な心電図。
• -心筋トロポニンまたはN末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）レベルがスクリーニング時の正常範囲外。
• -スクリーニング時の肯定的な研究前の薬物/アルコールスクリーニング。
• -インフォームドコンセントに署名する前の6か月以内の定期的なアルコール消費は、次のように定義されます：男性で14ユニット以上、女性で14ユニット以上の週平均摂取量。 1 単位は 8 g のアルコールに相当します: ビール 1/2 パイント (約 240 mL)、ワイン 1 杯 (125 mL)、スピリッツ 1 杯 (25 mL)。
• 既知の乱用薬物の常用
• -研究介入、またはその構成要素、または薬物またはその他のアレルギーに対する感受性は、研究者または医療モニターの意見では、研究への参加を禁忌とします。