Een onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en doelbetrokkenheid (TE) van GSK3858279 bij gezonde deelnemers en evaluatie van de werkzaamheid van herhaalde doses bij deelnemers met artrose (OA)

Inclusiecriteria:

Voor deel A:

• Deelnemers tussen 18 en 65 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Vrijwilligers die openlijk gezond zijn, zoals bepaald door medische evaluatie, inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartbewaking.
• Lichaamsgewicht binnen het bereik van 50 tot 100 kilogram (kg) en body mass index (BMI) binnen het bereik van 18 tot 32 kilogram per vierkante meter (kg/m^2) (inclusief).
• Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende gedurende ten minste 28 weken na de dosis studie-interventie: Geen sperma doneren PLUS zich onthouden van heteroseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (abstinent op een langdurige en aanhoudende basis ) en stem ermee in om onthouding te blijven OF moet ermee instemmen om anticonceptie/barrière te gebruiken zoals hieronder beschreven: ga ermee akkoord om een ​​mannencondoom te gebruiken en moet ook op de hoogte worden gebracht van het voordeel voor een vrouwelijke partner om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangezien een condoom kan breken of lek bij geslachtsgemeenschap met een vrouw die zwanger kan worden en momenteel niet zwanger is.
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet-reproductief potentieel heeft.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.

Voor deel B:

• Leeftijd tussen 40 en 75 jaar, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Artrose van de indexknie zoals gedefinieerd als symptomatisch gedurende >=6 maanden met een klinische diagnose van artrose volgens de klinische diagnosecriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
• Gemiddelde van dagelijkse pijnscore >=4 en <=9 met 11 punten NRS (0 tot 10) in de indexknie gedurende 7 dagen voorafgaand aan de dosering (dag-7 tot dag-1). De deelnemer moet ten minste 5 van de 7 keer gegevens vastleggen om een ​​geldige basislijnwaarde te verkrijgen.
• Kellgren en Lawrence (KL) scoren >=2 op röntgenfoto verkregen tijdens screening. Bovendien wordt voor deelnemers met bilaterale knieartrose de indexknie bepaald bij baseline, aangezien de deelnemer de meest pijnlijke knie meldde in de 4 weken voorafgaand aan baseline.
• Een voorgeschiedenis van onvoldoende pijnstilling, of het onvermogen om orale niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) te verdragen of er een contra-indicatie voor te zijn.
• Een deelnemer moet bereid en in staat zijn om alle geplande evaluaties te begrijpen en eraan deel te nemen en om alle vereiste tests en procedures uit te voeren, inclusief het gebruik van patiëntendagboeken. Dit wordt tijdens de screeningsperiode beoordeeld door de Onderzoeker.
• BMI binnen het bereik van 19-34,9 kg/m^2 (inclusief)
• Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende gedurende ten minste 28 weken na de dosis studie-interventie: afzien van het doneren van sperma PLUS ofwel: zich onthouden van heteroseksuele of homoseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (abstinent op lange termijn en aanhoudende basis) en stem ermee in om onthouding te blijven of moet ermee instemmen om anticonceptie/barrière te gebruiken zoals beschreven: Ga akkoord met het gebruik van een mannencondoom en moet ook worden geïnformeerd over het voordeel voor een vrouwelijke partner om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangezien een condoom kan breken of lekken bij geslachtsgemeenschap met een vrouw in de vruchtbare leeftijd die momenteel niet zwanger is.
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet-reproductief potentieel heeft.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

Voor deel A:

• Geschiedenis of aanwezigheid van cardiovasculaire, respiratoire, lever-, nier-, gastro-intestinale, endocriene, hematologische of neurologische aandoeningen die de absorptie, het metabolisme of de eliminatie van geneesmiddelen aanzienlijk kunnen veranderen; een risico vormen bij het nemen van de studie-interventie; of interfereren met de interpretatie van gegevens.
• Persoonlijke of familiegeschiedenis van cardiomyopathie.
• Abnormale bloeddruk bij screening zoals vastgesteld door de onderzoeker.
• Geschiedenis van symptomatische herpes zoster.
• Bewijs van actieve of latente tuberculose (tbc) zoals gedocumenteerd door medische geschiedenis, onderzoek en tbc-testen met een positieve (niet onbepaalde) QuantiFERON-test.
• Aanzienlijke allergieën voor gehumaniseerde monoklonale antilichamen volgens de beoordelingen van de hoofdonderzoeker en de medische monitor van GlaxoSmithKline (GSK).
• Geschiedenis of bewijs van klinisch significante meervoudige of ernstige geneesmiddelenallergieën, intolerantie voor lokale corticosteroïden of ernstige overgevoeligheidsreacties na behandeling (inclusief, maar niet beperkt tot, erythema multiforme major, lineaire immunoglobuline A (IgA) dermatose, toxische epidermale necrolyse en exfoliatieve dermatitis).
• Lymfoom, leukemie of een andere maligniteit behalve basaalcelcarcinomen of plaveiselepitheelcarcinomen van de huid die gedurende 3 jaar zijn gereseceerd zonder bewijs van metastatische ziekte.
• Alaninetransaminase (ALAT) >1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN).
• Bilirubine> 1,5 keer ULN (geïsoleerd bilirubine> 1,5 keer ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35 procent.
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen)
• Gecorrigeerde QT (QTc) >450 milliseconden (msec).
• Geschiedenis van het Stevens-Johnson-syndroom.
• Bekende immunodeficiëntie.
• Deelnemers met een chronische infectie (voorbeeld gegeven [bijv.] osteomyelitis), die binnen drie maanden voorafgaand aan de dosering een behandeling hebben ondergaan of personen met een actieve infectie.
• Vorige of huidige geschiedenis van bloedingsdiathese.
• Voorgeschiedenis van hypertrofische of keloïde littekens.
• Beoogd gebruik van vrij verkrijgbare of voorgeschreven medicatie inclusief kruidengeneesmiddelen binnen 7 dagen voorafgaand aan de dosering tot het laatste vervolgbezoek.
• Levend(e) vaccin(s), of plannen om dergelijke vaccins te ontvangen binnen 1 maand na screening tot het laatste vervolgbezoek.
• Behandeling met biologische agentia (zoals monoklonale antilichamen, waaronder geneesmiddelen die op de markt zijn) binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de dosering.
• Behandeling met plaatjesaggregatieremmers of antistollingsmiddelen binnen 7 dagen na toediening.
• Grote operatie (volgens het oordeel van de onderzoeker) binnen 3 maanden voorafgaand aan de dosering.
• Deelname aan het onderzoek zou leiden tot een verlies van bloed of bloedproducten van meer dan 500 milliliter (ml) binnen 3 maanden.
• Blootstelling aan meer dan 4 nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Huidige inschrijving of deelname in het verleden aan enig ander klinisch onderzoek met een onderzoeksinterventie of enig ander type medisch onderzoek binnen de laatste 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische product vóór de doseringsdag in het huidige onderzoek.
• Aanwezigheid van Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening.
• Aanwezigheid van het Hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) bij screening.
• Positief testresultaat voor Hepatitis C-antilichamen bij screening.
• Positief testresultaat voor hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
• Abnormaal klinisch significant echocardiogram bij screening, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Cardiale troponinespiegels buiten het normale bereik bij screening.
• Positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Positieve antilichaamtest tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen en >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 gram (g) alcohol: een halve pint (ongeveer 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• Smokelyser-niveaus indicatief voor roken of geschiedenis of regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Regelmatig gebruik van bekende drugs van misbruik.
• Gevoeligheid voor een van de onderzoeksinterventies, of componenten daarvan, of een geneesmiddel of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, deelname aan het onderzoek contra-indiceert.

Voor deel B:

• Diagnose van een of meer van de volgende, volgens medische dossiers: Significante pijn in een ander gewricht dan de wijsvingerknie of enige doorverwezen pijn die het vermogen om pijn in de wijsvinger te beoordelen zou beïnvloeden volgens het oordeel van de onderzoeker (Pijn op andere plaatsen moet worden minder dan pijn in doelknie).
• Huidige inflammatoire artritis zoals reumatoïde artritis, auto-immuunziekte die de gewrichten aantast, seronegatieve spondyloartritis, jicht of pseudogout in een gewricht (gedefinieerd als acute episodische aanvallen van gezwollen, pijnlijke gewrichten bij een deelnemer met röntgenchondrocalcinose of calciumpyrofosfaatdehydraatkristallen [CPPD]) .
• Geschiedenis van jicht of pseudojicht in een groot gewricht.
• Voorgeschiedenis of bewijs van infectieuze artritis, de ziekte van Paget, ochronosis, de ziekte van Wilson, primaire osteochondromatose, osteonecrose en andere oorzaken van significante artrose van de gewrichtsaandoening, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Geschiedenis van fibromyalgie.
• Huidige immunodeficiëntieziekten.
• Huidige osteoporose met symptomatische wervel- of heupfracturen.
• Huidige regionale pijnsyndromen veroorzaakt door lumbale of cervicale compressies met radiculopathie.
• Een voorgeschiedenis van een significante medische ziekte zou naar de mening van de onderzoeker de onderzoeksprocedures en/of beoordelingen verstoren.
• Symptomatische herpes zoster binnen 3 maanden voorafgaand aan screening.
• Bewijs van actieve of latente tbc zoals gedocumenteerd door medische geschiedenis, onderzoek en tbc-testen: ofwel een positieve tuberculinehuidtest (TST; gedefinieerd als een huidverharding> 5 millimeter (mm) na 48 tot 72 uur, ongeacht Bacillus Calmette-Guerin ( BCG) of een andere vaccinatiegeschiedenis) of een positieve (niet onbepaalde) QuantiFERON-test.
• Geschiedenis van significante allergieën voor gehumaniseerde monoklonale antilichamen.
• Geschiedenis of bewijs van klinisch significante meervoudige of ernstige medicijnallergieën, intolerantie voor lokale corticosteroïden of ernstige overgevoeligheidsreacties na behandeling (inclusief, maar niet beperkt tot, erythema multiforme major, lineaire IgA-dermatose, toxische epidermale necrolyse en exfoliatieve dermatitis.
• Geschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar, behalve basaalcelcarcinomen of plaveiselepitheelcarcinomen van de huid die zijn gereseceerd zonder bewijs van gemetastaseerde ziekte gedurende 3 jaar.
• Borstkanker in de afgelopen 10 jaar.
• ALAT >1,5 keer de ULN.
• Bilirubine> 1,5 keer ULN (geïsoleerd bilirubine> 1,5 keer ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35 procent)
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• QTc >450 msec of QTc >480 msec bij deelnemers met bundeltakblok.
• Voorgeschiedenis van primaire cardiomyopathie en elk belangrijk cardiaal of vasculair voorval in de afgelopen 6 maanden, inclusief en niet beperkt tot myocardinfarct, onstabiele angina, cerebrovasculair voorval, perifere arteriële of veneuze trombose.
• Huidige of voorgeschiedenis van nierziekte, of geschatte creatinineklaring <60 ml/minuut/1,73/ m^2 of serumcreatinine >1,5 keer de ULN of albumine:creatine-ratio in urine van >300 mg/g bij screening.
• Geplande chirurgische ingreep tijdens de duur van het onderzoek.
• Vorige of huidige geschiedenis van bloedingsdiathese, overmatig bloeden of stollingsstoornissen.
• Geschiedenis van het Stevens-Johnson-syndroom.
• Deelnemers met een actieve, terugkerende of chronische infectie (bijv. osteomyelitis), die binnen drie maanden voorafgaand aan de dosering een behandeling hebben ondergaan of personen met een actieve infectie.
• Geschiedenis van aanzienlijk trauma of operatie aan een knie, heup of schouder in de afgelopen 6 maanden.
• Radiografisch bewijs van subchondrale fracturen of radiografische afwijkingen die niet consistent zijn met artrose van de wijsknie bij screening.
• Levend(e) vaccin(s) binnen 1 maand voorafgaand aan de screening, of is van plan dergelijke vaccins tijdens het onderzoek te ontvangen.
• Behandeling met biologische agentia (zoals monoklonale antilichamen, waaronder geneesmiddelen die op de markt zijn) binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de dosering.
• Intra-articulaire therapie binnen 3 maanden voorafgaand aan ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Immunosuppressiva, waaronder corticosteroïden (parenteraal binnen 3 maanden na screening; oraal binnen 1 maand na screening).
• Niet in staat of niet bereid om alle pijnmedicatie stop te zetten, inclusief lokale pijnstillers of aanvullende behandelingen.
• Grote operatie (volgens het oordeel van de onderzoeker) binnen 3 maanden voorafgaand aan de dosering.
• Deelname aan het onderzoek zou binnen 56 dagen resulteren in een verlies van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml.
• Blootstelling aan meer dan 4 nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de doseringsdag.
• Huidige inschrijving of deelname in het verleden aan een klinische studie van een geneesmiddelinterventie in onderzoek binnen de laatste 3 maanden of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) na ondertekening van de toestemming.
• Positieve HIV-antilichaamtest.
• Aanwezigheid van HBsAg bij screening.
• Positief testresultaat voor hepatitis C-antilichamen.
• Positief hepatitis C RNA-testresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
• Positief coronavirus (Coronavirusziekte stam 19 [COVID-19]: Severe acute respiratory syndrome - Coronavirus-stam 2 [SARS-CoV-2] polymerasekettingreactie [PCR] test van een gecombineerd keel- en nasofaryngeaal uitstrijkje).
• Klinisch significant abnormaal ECG bij screening, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Cardiale troponine- of N-terminale pro-B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP)-spiegels buiten het normale bereik bij screening.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie bij de screening.
• Regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden voorafgaand aan ondertekening van de geïnformeerde toestemming, gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van >14 eenheden voor mannen en >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (ongeveer 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• Regelmatig gebruik van bekende drugs van misbruik
• Gevoeligheid voor een van de onderzoeksinterventies, of componenten daarvan, of een geneesmiddel of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, deelname aan het onderzoek contra-indiceert.