GSK3858279 在健康参与者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和目标参与 (TE) 研究以及骨关节炎 (OA) 参与者重复给药的疗效评估

纳入标准：

对于 A 部分：

• 在签署知情同意书时年龄在 18 至 65 岁之间的参与者。
• 经医学评估确定明显健康的志愿者，包括病史、体格检查、实验室检查和心脏监测。
• 体重在 50 至 100 千克 (kg) 范围内且体重指数 (BMI) 在 18 至 32 千克每平方米 (kg/m^2)（含）范围内。
• 如果男性参与者在研究干预剂量后同意以下至少 28 周，则他们有资格参与： 避免捐献精子 PLUS 戒除异性性交作为他们喜欢的和通常的生活方式（长期和持续戒断） ) 并同意保持禁欲或必须同意使用如下详述的避孕措施/屏障：同意使用男用避孕套并且还应被告知女性伴侣使用高效避孕方法的好处，因为避孕套可能会破裂或与目前未怀孕的育龄妇女发生性关系时发生泄漏。
• 如果女性参与者没有生育潜力，则她有资格参加。
• 能够签署知情同意书。

对于 B 部分：

• 签署知情同意书时年龄在 40 至 75 岁之间。
• 根据美国风湿病学会 (ACR) 临床诊断标准，根据症状定义为 >=6 个月且临床诊断为 OA 的指数膝关节 OA。
• 给药前 7 天（第 7 天至第 1 天）指数膝关节每日疼痛评分的平均值 >=4 和 <=9 11 点 NRS（0 至 10）。 参与者应至少记录 7 次中的 5 次以获得有效的基线值。
• Kellgren 和 Lawrence (KL) 在筛选期间获得的 X 射线评分 >=2。 此外，对于患有双侧膝关节 OA 的参与者，指数膝关节在基线时确定，因为参与者报告在基线前 4 周内膝关节疼痛最严重。
• 口服非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 止痛效果不佳、不能耐受或禁忌的病史。
• 参与者必须愿意并能够理解和参与所有预定的评估，并完成所有必需的测试和程序，包括使用患者日记。 这将由调查员在筛选期间进行判断。
• BMI 在 19-34.9 范围内 公斤/米^2（含）
• 如果男性参与者在研究干预剂量后同意以下至少 28 周，则他们有资格参与： 避免捐献精子 加上： 将异性恋或同性性交作为他们首选和通常的生活方式（长期禁欲）和持续的基础）并同意保持禁欲或必须同意使用详细的避孕/屏障：同意使用男用避孕套并且还应被告知女性伴侣使用高效避孕方法的好处，因为避孕套可能与目前未怀孕的有生育能力的妇女发生性关系时破裂或泄漏。
• 如果女性参与者没有生育潜力，则她有资格参加。
• 能够签署知情同意书。

排除标准：

对于 A 部分：

• 心血管、呼吸系统、肝脏、肾脏、胃肠道、内分泌、血液或神经系统疾病的病史或存在能够显着改变药物的吸收、代谢或消除；在进行研究干预时构成风险；或干扰数据的解释。
• 心肌病的个人或家族史。
• 由研究者确定的筛查时血压异常。
• 症状性带状疱疹病史。
• 活动性或潜伏性结核病 (TB) 的证据，如病史、检查和 QuantiFERON 试验呈阳性（不确定）的结核病试验所记录。
• 根据主要研究者和葛兰素史克 (GSK) 医疗监督员的判断，对人源化单克隆抗体有显着过敏反应。
• 具有临床意义的多种或严重药物过敏、对局部皮质类固醇不耐受或治疗后严重超敏反应（包括但不限于严重多形性红斑、线性免疫球蛋白 A (IgA) 皮肤病、中毒性表皮坏死松解症和剥脱性皮肤病）的病史或证据皮炎）。
• 淋巴瘤、白血病或除基底细胞或鳞状上皮皮肤癌外的任何恶性肿瘤，已切除且 3 年内无转移性疾病证据。
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) > 1.5 倍正常值上限 (ULN)。
• 胆红素 >1.5 倍 ULN（如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5 倍 ULN 是可接受的。
• 当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）
• 校正后的 QT (QTc) >450 毫秒 (msec)。
• 史蒂文斯约翰逊综合症的历史。
• 已知的免疫缺陷。
• 患有慢性感染（例如[例如]骨髓炎）的参与者，他们在给药前三个月内接受过治疗或患有活动性感染的个体。
• 以前或现在有出血素质史。
• 既往有增生性或瘢痕疙瘩形成史。
• 在给药前 7 天内计划使用非处方药或处方药，包括草药，直至最后一次随访。
• 活疫苗，或计划在筛选后 1 个月内接种此类疫苗，直至最后一次随访。
• 在给药前 3 个月或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用生物制剂（例如单克隆抗体，包括上市药物）进行治疗。
• 给药后 7 天内用抗血小板或抗凝剂治疗。
• 给药前 3 个月内进行过大手术（根据研究者的判断）。
• 参与研究将导致在 3 个月内失血或失血超过 500 毫升 (mL)。
• 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过 4 种以上的新化学实体。
• 当前注册或过去参与任何其他临床研究涉及调查研究干预或任何其他类型的医学研究在最近 30 天内，5 个半衰期或当前研究给药日之前生物产品持续时间的两倍。
• 筛选时存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)。
• 筛选时存在乙型肝炎核心抗体 (HBcAb)。
• 筛选时丙型肝炎抗体检测结果呈阳性。
• 阳性丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 检测结果在筛选时或研究干预首次剂量前 3 个月内。
• 筛选时异常的临床显着超声心动图，由研究者评估。
• 筛查时心肌肌钙蛋白水平超出正常范围。
• 阳性预研究药物/酒精筛查。
• 阳性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体测试。
• 研究前 6 个月内经常饮酒定义为：男性平均每周摄入量 >21 个单位，女性 >14 个单位。 一个单位相当于 8 克 (g) 酒精：半品脱（约 240 毫升）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。
• Smokelyser 水平指示吸烟或历史或筛选前 6 个月内经常使用含烟草或尼古丁的产品。
• 经常使用已知的滥用药物。
• 对任何研究干预措施或其组成部分、药物或其他过敏的敏感性，研究者或医疗监督员认为禁忌参与该研究。

对于 B 部分：

• 根据医疗记录，诊断出以下一项或多项： 除指数膝关节外，任何关节均有明显疼痛，或根据研究者的判断，会影响评估指数膝关节疼痛能力的任何牵涉痛（其他部位的疼痛应该是小于目标膝关节的疼痛）。
• 当前的炎症性关节炎，例如类风湿性关节炎、影响关节的自身免疫性疾病、血清阴性脊柱关节炎、痛风或任何关节的假性痛风（定义为患有 X 射线软骨钙质沉着症或脱水焦磷酸钙 [CPPD] 晶体的参与者的肿胀、疼痛关节的急性发作性发作） .
• 任何大关节的痛风或假性痛风病史。
• 感染性关节炎、佩吉特氏病、黄褐斑、威尔逊氏病、原发性骨软骨瘤病、骨坏死和其他由研究者确定的严重关节疾病骨关节炎的病史或证据。
• 纤维肌痛病史。
• 目前的免疫缺陷病。
• 当前骨质疏松症伴有症状的椎骨或髋部骨折。
• 当前由神经根病的腰椎或颈椎压迫引起的局部疼痛综合征。
• 研究者认为重大疾病史会干扰研究程序和/或评估。
• 筛选前 3 个月内有症状的带状疱疹。
• 病史、检查和结核病检测记录的活动性或潜伏性结核病证据：结核菌素皮肤试验 (TST) 阳性；定义为 48 至 72 小时皮肤硬结>5 毫米 (mm)，无论是否存在卡介苗 ( BCG）或其他疫苗接种史）或阳性（不确定）QuantiFERON 测试。
• 对人源化单克隆抗体有明显过敏史。
• 具有临床意义的多种或严重药物过敏、对局部皮质类固醇不耐受或治疗后严重超敏反应（包括但不限于主要多形性红斑、线性 IgA 皮肤病、中毒性表皮坏死松解症和剥脱性皮炎）的病史或证据。
• 最近 5 年内有恶性肿瘤病史，但已切除且 3 年内无转移性疾病证据的皮肤基底细胞癌或鳞状上皮癌除外。
• 过去 10 年内患过乳腺癌。
• ALT > ULN 的 1.5 倍。
• 胆红素 >1.5 倍 ULN（如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5 倍 ULN 是可接受的）
• 当前或慢性肝病史或已知的肝或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。
• 患有束支传导阻滞的参与者的 QTc >450 毫秒或 QTc >480 毫秒。
• 原发性心肌病史和最近 6 个月内的任何重大心脏或血管事件，包括但不限于心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管事件、外周动脉或静脉血栓形成。
• 目前或有肾病史，或估计肌酐清除率 <60 mL/min/1.73/ m^2 或血清肌酐 > ULN 的 1.5 倍或筛选时尿白蛋白：肌酸比 > 300mg/g。
• 在研究期间计划的外科手术。
• 以前或现在有出血素质、出血过多或凝血障碍的病史。
• 史蒂文斯约翰逊综合症的历史。
• 患有活动性、复发性或慢性感染（例如骨髓炎）的参与者，在给药前三个月内接受过治疗或患有活动性感染的个体。
• 过去 6 个月内膝盖、臀部或肩部有重大外伤或手术史。
• 软骨下骨折或放射学异常的放射学证据与筛查时指数膝关节的骨关节炎不一致。
• 筛选前 1 个月内接种活疫苗，或计划在研究期间接种此类疫苗。
• 在给药前 3 个月或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用生物制剂（例如单克隆抗体，包括上市药物）进行治疗。
• 签署知情同意书前3个月内进行过关节内治疗。
• 免疫抑制剂，包括皮质类固醇（筛选后 3 个月内注射；筛选后 1 个月内口服）。
• 不能或不愿意停止所有止痛药，包括局部镇痛药或辅助治疗。
• 给药前 3 个月内进行过大手术（根据研究者的判断）。
• 参与该研究将导致在 56 天内失血或失血超过 500 毫升。
• 在给药日之前的 12 个月内接触过 4 种以上的新化学实体。
• 在签署同意书的最后 3 个月或 5 个半衰期（以较长者为准）内，当前注册或过去参与研究性药物干预的临床研究。
• 阳性 HIV 抗体测试。
• 筛选时存在 HBsAg。
• 阳性丙型肝炎抗体测试结果。
• 筛选时或首次研究干预前 3 个月内丙型肝炎 RNA 检测结果呈阳性。
• 阳性冠状病毒（冠状病毒病株 19 [COVID-19]：严重急性呼吸系统综合症 - 冠状病毒株 2 [SARS-CoV-2] 聚合酶链反应 [PCR] 联合咽喉和鼻咽拭子检测）。
• 筛选时有临床意义的心电图异常，由研究者评估。
• 筛选时心肌肌钙蛋白或 N 末端 B 型钠尿肽原 (NT-proBNP) 水平超出正常范围。
• 筛选时研究前药物/酒精筛查呈阳性。
• 签署知情同意书前6个月内经常饮酒定义为：男性平均每周摄入>14单位，女性>14单位。 一个单位相当于 8 克酒精：半品脱（约 240 毫升）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。
• 经常使用已知的滥用药物
• 对任何研究干预措施或其组成部分、药物或其他过敏的敏感性，研究者或医疗监督员认为禁忌参与该研究。