En undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik (PK) og målengagement (TE) af GSK3858279 i sunde deltagere og evaluering af effektiviteten af ​​gentagne doser hos deltagere med slidgigt (OA)

Inklusionskriterier:

For del A:

• Deltagere mellem 18 og 65 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Frivillige, der er åbenlyst raske som bestemt af medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietests og hjerteovervågning.
• Kropsvægt inden for intervallet 50 til 100 kg (kg) og kropsmasseindeks (BMI) inden for intervallet 18 til 32 kg pr. kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive).
• Mandlige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende i mindst 28 uger efter dosis af undersøgelsesintervention: Afstå fra at donere sæd PLUS enten være afholdende fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende basis ) og accepterer at forblive afholdende ELLER skal acceptere at bruge prævention/barriere som beskrevet nedenfor: accepterer at bruge et mandligt kondom og bør også informeres om fordelene for en kvindelig partner at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lækage ved samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er gravid i øjeblikket.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun er af ikke-reproduktivt potentiale.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke.

For del B:

• Alder mellem 40 og 75 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• OA i indeksknæet som defineret ved symptomatisk i >=6 måneder med en klinisk diagnose af OA i henhold til American College of Rheumatology (ACR) kliniske diagnosekriterier.
• Gennemsnit af daglig smertescore >=4 og <=9 gange 11 point NRS (0 til 10) i indeksknæ over 7 dage før dosering (dag-7 til dag-1). Data bør registreres ved mindst 5 ud af 7 lejligheder af deltageren for at opnå en gyldig basisværdi.
• Kellgren og Lawrence (KL) score >=2 på røntgenbillede opnået under screening. For deltagere med bilateral knæ-OA bestemmes indeksknæet desuden ved baseline som den deltager, der rapporterede mest smertefuldt knæ i løbet af de 4 uger forud for baseline.
• En historie med utilstrækkelig smertelindring fra eller manglende evne til at tolerere eller kontraindikation for orale ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er).
• En deltager skal være villig og i stand til at forstå og deltage i alle planlagte evalueringer og til at gennemføre alle nødvendige tests og procedurer, herunder brugen af ​​patientdagbøger. Dette vil blive bedømt af efterforskeren i løbet af screeningsperioden.
• BMI i intervallet 19-34,9 kg/m^2 (inklusive)
• Mandlige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende i mindst 28 uger efter dosis af undersøgelsesintervention: afstå fra at donere sæd PLUS enten: Afholde sig fra heteroseksuel eller homoseksuel samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende basis) og accepterer at forblive afholdende eller skal acceptere at bruge prævention/barriere som beskrevet i detaljer: Accepter at bruge et mandligt kondom og bør også informeres om fordelen for en kvindelig partner at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, da kondom kan brud eller læk, når man har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er gravid i øjeblikket.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun er af ikke-reproduktivt potentiale.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

For del A:

• Anamnese eller tilstedeværelse af kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, endokrine, hæmatologiske eller neurologiske lidelser, der er i stand til væsentligt at ændre absorption, metabolisme eller eliminering af lægemidler; udgør en risiko, når du tager undersøgelsesinterventionen; eller forstyrre fortolkningen af ​​data.
• Personlig eller familiehistorie med kardiomyopati.
• Unormalt blodtryk ved screening som bestemt af investigator.
• Historie om symptomatisk herpes zoster.
• Bevis på aktiv eller latent tuberkulose (TB) som dokumenteret ved sygehistorie, undersøgelse og TB-test med en positiv (ikke ubestemt) QuantiFERON-test.
• Betydelige allergier over for humaniserede monoklonale antistoffer i henhold til principal investigators og GlaxoSmithKline (GSK) medicinske monitors vurderinger.
• Anamnese eller tegn på klinisk signifikante multiple eller svære lægemiddelallergier, intolerance over for topikale kortikosteroider eller alvorlige overfølsomhedsreaktioner efter behandling (herunder, men ikke begrænset til, erythema multiforme major, lineær immunoglobulin A (IgA) dermatose, toksisk epidermal nekrolyse og eksfoliativ dermatitis).
• Lymfom, leukæmi eller enhver malignitet med undtagelse af basalcelle- eller pladeepitelkarcinomer i huden, som er blevet resekeret uden tegn på metastatisk sygdom i 3 år.
• Alanintransaminase (ALT) >1,5 gange øvre normalgrænse (ULN).
• Bilirubin >1,5 gange ULN (isoleret bilirubin >1,5 gange ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35 procent.
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten)
• Korrigeret QT (QTc) >450 millisekunder (msec).
• Historien om Stevens Johnsons syndrom.
• Kendt immundefekt.
• Deltagere med en kronisk infektion (f.eks. givet [f.eks. osteomyelitis), som har modtaget behandling inden for tre måneder før dosering, eller personer med en aktiv infektion.
• Tidligere eller nuværende historie med blødende diatese.
• Tidligere historie med hypertrofisk eller keloid ardannelse.
• Tilsigtet brug af håndkøbsmedicin eller receptpligtig medicin, herunder naturlægemidler, inden for 7 dage før dosering indtil det endelige opfølgningsbesøg.
• Levende vaccine(r), eller planlægger at modtage sådanne vacciner inden for 1 måned efter screening indtil det endelige opfølgningsbesøg.
• Behandling med biologiske midler (såsom monoklonale antistoffer inklusive markedsførte lægemidler) inden for 3 måneder eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering.
• Behandling med blodpladehæmmende eller antikoagulerende midler inden for 7 dage efter dosering.
• Større operation (ifølge efterforskerens vurdering) inden for 3 måneder før dosering.
• Deltagelse i undersøgelsen ville resultere i tab af blod eller blodprodukter på over 500 milliliter (ml) inden for 3 måneder.
• Eksponering for mere end 4 nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse i ethvert andet klinisk studie, der involverer et forsøgsstudieintervention eller enhver anden form for medicinsk forskning inden for de sidste 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​det biologiske produkt før doseringsdagen i den aktuelle undersøgelse.
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) ved screening.
• Tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistoffet (HBcAb) ved screening.
• Positivt testresultat for hepatitis C-antistof ved screening.
• Positivt resultat af hepatitis C ribonukleinsyre (RNA) ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Unormalt klinisk signifikant ekkokardiogram ved screening, vurderet af investigator.
• Hjertetroponinniveauer uden for normalområdet ved screening.
• Positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• Positiv human immundefekt virus (HIV) antistoftest.
• Regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder før undersøgelsen defineret som: et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder for mænd og >14 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 gram (g) alkohol: en halv pint (ca. 240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
• Smokelyser-niveauer, der indikerer rygning eller historie eller regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 6 måneder før screening.
• Regelmæssig brug af kendte misbrugsstoffer.
• Følsomhed over for en hvilken som helst af undersøgelsens interventioner eller komponenter deraf, eller lægemiddel eller anden allergi, der efter investigatorens eller den medicinske monitors mening kontraindikerer deltagelse i undersøgelsen.

For del B:

• Diagnose af en eller flere af følgende, i henhold til lægejournaler: Betydelige smerter i ethvert led bortset fra indeksknæet eller enhver henvist smerte, der ville påvirke evnen til at vurdere smerter i indeksknæet i henhold til efterforskerens vurdering (Smerter andre steder bør være mindre end smerter i målknæet).
• Aktuel inflammatorisk arthritis såsom reumatoid arthritis, autoimmun lidelse, der påvirker led, seronegativ spondyloarthritis, gigt eller pseudogout i ethvert led (defineret som akutte episodiske anfald af hævede, smertefulde led hos en deltager med røntgen chondrocalcinosis eller calcium dehydratrysphate CP] .
• Historie med gigt eller pseudogout i ethvert stort led.
• Historie eller tegn på infektiøs arthritis, Pagets sygdom, ochronose, Wilsons sygdom, primær osteochondromatose, osteonekrose og andre årsager til signifikant ledsygdom slidgigt som bestemt af investigator.
• Historie om fibromyalgi.
• Aktuelle immundefektsygdomme.
• Aktuel osteoporose med symptomatiske hvirvel- eller hoftebrud.
• Aktuelle regionale smertesyndromer forårsaget af lumbale eller cervikale kompressioner med radikulopati.
• En historie med betydelig medicinsk sygdom ville efter investigatorens mening forstyrre undersøgelsesprocedurerne og/eller vurderingerne.
• Symptomatisk herpes zoster inden for 3 måneder før screening.
• Bevis for aktiv eller latent TB som dokumenteret ved sygehistorie, undersøgelse og TB-test: enten en positiv tuberkulin-hudtest (TST; defineret som en hudinduration >5 millimeter (mm) ved 48 til 72 timer, uanset Bacillus Calmette-Guerin ( BCG) eller anden vaccinationshistorie) eller en positiv (ikke ubestemt) QuantiFERON-test.
• Anamnese med betydelige allergier over for humaniserede monoklonale antistoffer.
• Anamnese eller tegn på klinisk signifikante multiple eller svære lægemiddelallergier, intolerance over for topikale kortikosteroider eller alvorlige overfølsomhedsreaktioner efter behandling (herunder, men ikke begrænset til, erythema multiforme major, lineær IgA-dermatose, toksisk epidermal nekrolyse og eksfoliativ dermatitis.
• Anamnese med malignitet inden for de sidste 5 år, bortset fra basalcelle- eller pladeepitelkarcinomer i huden, der er blevet resekeret uden tegn på metastatisk sygdom i 3 år.
• Brystkræft inden for de seneste 10 år.
• ALT >1,5 gange ULN.
• Bilirubin >1,5 gange ULN (isoleret bilirubin >1,5 gange ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35 procent)
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• QTc >450 msec eller QTc >480 msec i deltagere med bundt branch block.
• Anamnese med primær kardiomyopati og enhver større hjerte- eller vaskulær hændelse inden for de sidste 6 måneder, inklusive og ikke begrænset til myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær hændelse, perifer arteriel eller venøs trombose.
• Nuværende eller historie med nyresygdom eller estimeret kreatininclearance <60 ml/minut/1,73/ m^2 eller serumkreatinin >1,5 gange ULN eller urinalbumin:kreatin-forholdet på >300mg/g ved screening.
• Planlagt kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
• Tidligere eller nuværende historie med blødende diatese, overdreven blødning eller koagulationsforstyrrelser.
• Historien om Stevens Johnsons syndrom.
• Deltagere med aktiv, tilbagevendende eller kronisk infektion (f.eks. osteomyelitis), som har modtaget behandling inden for tre måneder før dosering, eller personer med en aktiv infektion.
• Anamnese med betydelige traumer eller operationer i et knæ, hofte eller skulder inden for de sidste 6 måneder.
• Radiografiske tegn på sub-kondrale frakturer eller radiografiske abnormiteter, der ikke stemmer overens med slidgigt i indeksknæet ved screening.
• Levende vaccine(r) inden for 1 måned før screening, eller planlægger at modtage sådanne vacciner under undersøgelsen.
• Behandling med biologiske midler (såsom monoklonale antistoffer inklusive markedsførte lægemidler) inden for 3 måneder eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering.
• Intraartikulær terapi inden for 3 måneder før underskrivelse af det informerede samtykke.
• Immunsuppressiva, inklusive kortikosteroider (parenteralt inden for 3 måneder efter screening; oralt inden for 1 måned efter screening).
• Ude af stand til eller villig til at afbryde al smertestillende medicin inklusive topisk analgetisk eller supplerende behandling.
• Større operation (ifølge efterforskerens vurdering) inden for 3 måneder før dosering.
• Deltagelse i undersøgelsen ville resultere i tab af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 56 dage.
• Eksponering for mere end 4 nye kemiske enheder inden for 12 måneder før doseringsdagen.
• Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse i en klinisk undersøgelse af en lægemiddelintervention inden for de sidste 3 måneder eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter underskrivelse af samtykke.
• Positiv HIV-antistoftest.
• Tilstedeværelse af HBsAg ved screening.
• Positivt testresultat for hepatitis C antistof.
• Positivt Hepatitis C RNA-testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Positiv coronavirus (Coronavirus Disease stamme 19 [COVID-19]: Svært akut respiratorisk syndrom - Coronavirus-stamme 2 [SARS-CoV-2] polymerasekædereaktion [PCR] test af en kombineret hals- og nasopharyngeal podning).
• Klinisk signifikant unormalt EKG ved screening, vurderet af investigator.
• Hjertetroponin eller N-terminal pro B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) niveauer uden for normalt område ved screening.
• En positiv præ-studie lægemiddel/alkohol screening ved screening.
• Regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder før underskrivelse af det informerede samtykke defineret som: et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 enheder for mænd og >14 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 g alkohol: en halv pint (ca. 240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
• Regelmæssig brug af kendte misbrugsstoffer
• Følsomhed over for en hvilken som helst af undersøgelsens interventioner eller komponenter deraf, eller lægemiddel eller anden allergi, der efter investigatorens eller den medicinske monitors mening kontraindikerer deltagelse i undersøgelsen.