Uno studio sulla sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica (PK) e target Engagement (TE) di GSK3858279 in partecipanti sani e valutazione dell'efficacia delle dosi ripetute nei partecipanti con osteoartrite (OA)

Criterio di inclusione:

Per la parte A:

• Partecipanti di età compresa tra 18 e 65 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato.
• Volontari che sono apertamente sani come determinato dalla valutazione medica inclusa la storia medica, l'esame fisico, i test di laboratorio e il monitoraggio cardiaco.
• Peso corporeo compreso tra 50 e 100 chilogrammi (kg) e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2) (inclusi).
• I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue per almeno 28 settimane dopo la dose dell'intervento dello studio: Astenersi dal donare lo sperma PIÙ essere astinenti dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e su base persistente ) e accetta di rimanere astinente OPPURE deve accettare di usare la contraccezione/barriera come dettagliato di seguito: accetta di usare un preservativo maschile e dovrebbe anche essere informato del vantaggio per una partner femminile di usare un metodo contraccettivo altamente efficace poiché un preservativo può rompersi o perdita quando si hanno rapporti sessuali con una donna in età fertile che non è attualmente incinta.
• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se ha un potenziale non riproduttivo.
• In grado di dare il consenso informato firmato.

Per la parte B:

• Età compresa tra i 40 e i 75 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• OA del ginocchio indice definita come sintomatica per >=6 mesi con una diagnosi clinica di OA secondo i criteri di diagnosi clinica dell'American College of Rheumatology (ACR).
• Media del punteggio giornaliero del dolore >=4 e <=9 di 11 punti NRS (da 0 a 10) nel ginocchio indice nei 7 giorni precedenti la somministrazione (dal giorno 7 al giorno 1). I dati devono essere registrati in almeno 5 occasioni su 7 dal partecipante per ottenere un valore di riferimento valido.
• Kellgren e Lawrence (KL) ottengono un punteggio >=2 alla radiografia ottenuta durante lo screening. Inoltre, per i partecipanti con OA del ginocchio bilaterale, il ginocchio indice è determinato al basale in quanto il partecipante ha riportato il ginocchio più doloroso nelle 4 settimane precedenti il ​​basale.
• Una storia di insufficiente sollievo dal dolore da, o incapacità di tollerare, o controindicazione a farmaci antinfiammatori non steroidei orali (FANS).
• Un partecipante deve essere disposto e in grado di comprendere e partecipare a tutte le valutazioni programmate e completare tutti i test e le procedure richiesti, compreso l'uso dei diari del paziente. Questo sarà giudicato dall'investigatore durante il periodo di screening.
• BMI compreso tra 19 e 34,9 kg/m^2 (compreso)
• I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue per almeno 28 settimane dopo la dose dell'intervento dello studio: astenersi dal donare lo sperma PIÙ: Essere astinenti da rapporti eterosessuali o omosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accetta di rimanere astinente o deve accettare di usare la contraccezione/barriera come dettagliato: Accetta di usare un preservativo maschile e dovrebbe anche essere informato del vantaggio per una partner femminile di usare un metodo contraccettivo altamente efficace poiché un preservativo può rottura o perdita quando si hanno rapporti sessuali con una donna in età fertile che non è attualmente incinta.
• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se ha un potenziale non riproduttivo.
• In grado di dare il consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

Per la parte A:

• Anamnesi o presenza di disturbi cardiovascolari, respiratori, epatici, renali, gastrointestinali, endocrini, ematologici o neurologici in grado di alterare significativamente l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione dei farmaci; costituire un rischio durante l'assunzione dell'intervento dello studio; o interferire con l'interpretazione dei dati.
• Storia personale o familiare di cardiomiopatia.
• Pressione sanguigna anormale allo screening come determinato dallo sperimentatore.
• Storia di herpes zoster sintomatico.
• Evidenza di tubercolosi attiva o latente (TBC) come documentata da anamnesi, esame e test per la tubercolosi con un test QuantiFERON positivo (non indeterminato).
• Allergie significative agli anticorpi monoclonali umanizzati secondo i giudizi del ricercatore principale e del monitor medico GlaxoSmithKline (GSK).
• Anamnesi o evidenza di allergie ai farmaci multiple o gravi clinicamente significative, intolleranza ai corticosteroidi topici o gravi reazioni di ipersensibilità post-trattamento (inclusi, ma non limitati a, eritema multiforme maggiore, dermatosi da immunoglobuline lineari A (IgA), necrolisi epidermica tossica ed esfoliazione dermatite).
• Linfoma, leucemia o qualsiasi tumore maligno ad eccezione dei carcinomi epiteliali a cellule basali o squamosi della pelle che sono stati resecati senza evidenza di malattia metastatica per 3 anni.
• Alanina transaminasi (ALT) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina >1,5 volte ULN (la bilirubina isolata >1,5 volte ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35 percento.
• Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici)
• QT corretto (QTc) >450 millisecondi (msec).
• Storia della sindrome di Stevens Johnson.
• Immunodeficienza nota.
• - Partecipanti con un'infezione cronica (esempio fornito [ad esempio], osteomielite), che hanno ricevuto un trattamento entro tre mesi prima della somministrazione o individui con un'infezione attiva.
• Storia precedente o attuale di diatesi emorragica.
• Storia precedente di cicatrici ipertrofiche o cheloidee.
• Uso previsto di farmaci da banco o su prescrizione, compresi i farmaci a base di erbe entro 7 giorni prima della somministrazione fino alla visita di follow-up finale.
• Vaccini vivi o piani per ricevere tali vaccini entro 1 mese dallo screening fino alla visita di follow-up finale.
• Trattamento con agenti biologici (come gli anticorpi monoclonali compresi i farmaci commercializzati) entro 3 mesi o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della somministrazione.
• Trattamento con agenti antipiastrinici o anticoagulanti entro 7 giorni dalla somministrazione.
• Chirurgia maggiore (secondo il giudizio dello sperimentatore) entro 3 mesi prima della somministrazione.
• La partecipazione allo studio comporterebbe una perdita di sangue o di emoderivati ​​superiore a 500 millilitri (ml) entro 3 mesi.
• Esposizione a più di 4 nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Iscrizione attuale o partecipazione passata a qualsiasi altro studio clinico che comporti un intervento di studio sperimentale o qualsiasi altro tipo di ricerca medica negli ultimi 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata del prodotto biologico prima del giorno di somministrazione nello studio in corso.
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening.
• Presenza dell'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) allo screening.
• Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C allo screening.
• Risultato positivo del test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Ecocardiogramma clinicamente significativo anormale allo screening, come valutato dallo sperimentatore.
• Livelli di troponina cardiaca fuori dal range normale allo screening.
• Screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Test anticorpale positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Consumo regolare di alcol nei 6 mesi precedenti lo studio definito come: un'assunzione settimanale media di >21 unità per i maschi e >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 grammi (g) di alcol: mezzo litro (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.
• Livelli di Smokelyser indicativi di fumo o storia o uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 6 mesi prima dello screening.
• Uso regolare di droghe d'abuso note.
• Sensibilita' a uno qualsiasi degli interventi dello studio, o dei suoi componenti, o farmaci o altre allergie che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del supervisore medico, controindica la partecipazione allo studio.

Per la parte B:

• Diagnosi di uno o più dei seguenti, come da cartelle cliniche: Dolore significativo in qualsiasi articolazione diversa dal ginocchio indice o qualsiasi dolore riferito che potrebbe influire sulla capacità di valutare il dolore nel ginocchio indice secondo il giudizio dello sperimentatore (il dolore in altre sedi dovrebbe essere meno del dolore al ginocchio bersaglio).
• Attuale artrite infiammatoria come l'artrite reumatoide, malattia autoimmune che colpisce le articolazioni, spondiloartrite sieronegativa, gotta o pseudogotta in qualsiasi articolazione (definiti come attacchi acuti episodici di articolazione gonfia e dolorosa in un partecipante con condrocalcinosi ai raggi X o cristalli di pirofosfato di calcio diidrato [CPPD]) .
• Storia di gotta o pseudogotta in qualsiasi grande articolazione.
• Storia o evidenza di artrite infettiva, morbo di Paget, ocronosi, morbo di Wilson, osteocondromatosi primaria, osteonecrosi e altre cause di artrosi articolare significativa come determinato dallo sperimentatore.
• Storia della fibromialgia.
• Attuali malattie da immunodeficienza.
• Osteoporosi in atto con fratture vertebrali o dell'anca sintomatiche.
• Attuali sindromi dolorose regionali causate da compressioni lombari o cervicali con radicolopatia.
• La storia di una malattia medica significativa secondo il parere dello sperimentatore interferirebbe con le procedure e / o le valutazioni dello studio.
• Herpes zoster sintomatico entro 3 mesi prima dello screening.
• Evidenza di tubercolosi attiva o latente come documentata dall'anamnesi, dall'esame e dai test per la tubercolosi: un test cutaneo alla tubercolina positivo (TST; definito come un indurimento cutaneo > 5 millimetri (mm) a 48-72 ore, indipendentemente dal Bacillus Calmette-Guerin ( BCG) o altra storia vaccinale) o un test QuantiFERON positivo (non indeterminato).
• Storia di allergie significative agli anticorpi monoclonali umanizzati.
• Anamnesi o evidenza di allergie ai farmaci multiple o gravi clinicamente significative, intolleranza ai corticosteroidi topici o gravi reazioni di ipersensibilità post-trattamento (inclusi, ma non limitati a, eritema multiforme maggiore, dermatosi da IgA lineare, necrolisi epidermica tossica e dermatite esfoliativa.
• Storia di malignità negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei carcinomi epiteliali basocellulari o squamosi della pelle che sono stati resecati senza evidenza di malattia metastatica per 3 anni.
• Cancro al seno negli ultimi 10 anni.
• ALT > 1,5 volte l'ULN.
• Bilirubina >1,5 volte ULN (la bilirubina isolata >1,5 volte ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%)
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• QTc >450 msec o QTc >480 msec nei partecipanti con blocco di branca.
• Storia di cardiomiopatia primaria e qualsiasi evento cardiaco o vascolare maggiore negli ultimi 6 mesi, inclusi e non limitati a infarto del miocardio, angina instabile, evento cerebrovascolare, trombosi arteriosa o venosa periferica.
• Malattia renale attuale o pregressa o clearance della creatinina stimata <60 ml/minuto/1,73/ m^2 o creatinina sierica >1,5 volte l'ULN o rapporto albumina urinaria:creatina >300 mg/g allo screening.
• Procedura chirurgica pianificata per tutta la durata dello studio.
• Storia precedente o attuale di diatesi emorragica, sanguinamento eccessivo o disturbi della coagulazione.
• Storia della sindrome di Stevens Johnson.
• - Partecipanti con infezione attiva, ricorrente o cronica (ad es. Osteomielite), che hanno ricevuto un trattamento entro tre mesi prima della somministrazione o individui con un'infezione attiva.
• Anamnesi di trauma significativo o intervento chirurgico a ginocchio, anca o spalla negli ultimi 6 mesi.
• Evidenza radiografica di fratture subcondrali o anomalie radiografiche non coerenti con l'artrosi del ginocchio indice allo screening.
• Vaccini vivi entro 1 mese prima dello screening o pianifichi di ricevere tali vaccini durante lo studio.
• Trattamento con agenti biologici (come gli anticorpi monoclonali compresi i farmaci commercializzati) entro 3 mesi o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della somministrazione.
• Terapia intrarticolare nei 3 mesi precedenti la firma del consenso informato.
• Immunosoppressori, compresi i corticosteroidi (parenterale entro 3 mesi dallo screening; orale entro 1 mese dallo screening).
• Incapace o non disposto a interrompere tutti i farmaci antidolorifici, inclusi analgesici topici o trattamenti aggiuntivi.
• Chirurgia maggiore (secondo il giudizio dello sperimentatore) entro 3 mesi prima della somministrazione.
• La partecipazione allo studio comporterebbe una perdita di sangue o di emoderivati ​​superiore a 500 ml entro 56 giorni.
• Esposizione a più di 4 nuove entità chimiche nei 12 mesi precedenti il ​​giorno della somministrazione.
• Iscrizione attuale o partecipazione passata a uno studio clinico di un intervento farmacologico sperimentale negli ultimi 3 mesi o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) dalla firma del consenso.
• Test anticorpale HIV positivo.
• Presenza di HBsAg allo screening.
• Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C.
• - Risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Coronavirus positivo (Coronavirus Disease ceppo 19 [COVID-19]: Sindrome respiratoria acuta grave- Ceppo di coronavirus 2 [SARS-CoV-2] test di reazione a catena della polimerasi [PCR] di un tampone faringeo e nasofaringeo combinato).
• ECG anormale clinicamente significativo allo screening, come valutato dallo sperimentatore.
• Livelli di troponina cardiaca o di peptide natriuretico di tipo N-terminale pro B (NT-proBNP) fuori dal range normale allo screening.
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio allo screening.
• Consumo regolare di alcol entro 6 mesi prima della firma del consenso informato definito come: un'assunzione settimanale media di >14 unità per i maschi e >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 g di alcol: mezzo litro (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.
• Uso regolare di droghe d'abuso note
• Sensibilita' a uno qualsiasi degli interventi dello studio, o dei suoi componenti, o farmaci o altre allergie che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del supervisore medico, controindica la partecipazione allo studio.