A GSK3858279 biztonságossági, tolerálhatósági, farmakokinetikai (PK) és célzott szerepvállalási (TE) vizsgálata egészséges résztvevők körében és az ismételt adagok hatékonyságának értékelése osteoarthritisben (OA) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

Az A részhez:

• 18 és 65 év közötti résztvevők, a beleegyezés aláírásakor.
• Önkéntesek, akik nyilvánvalóan egészségesek az orvosi értékelés alapján, beleértve a kórelőzményt, a fizikális vizsgálatot, a laboratóriumi vizsgálatokat és a szívellenőrzést.
• A testtömeg 50–100 kilogramm (kg) és testtömeg-index (BMI) a 18–32 kilogramm négyzetméterenként (kg/m2) (beleértve).
• Férfi résztvevők jogosultak a részvételre, ha a vizsgálati beavatkozás dózisát követően legalább 28 hétig beleegyeznek a következőkbe: tartózkodjanak a spermium PLUS adományozásától, vagy tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől, mint preferált és szokásos életmódjuk (hosszú távú és tartós absztinencia). ), és beleegyezik abba, hogy tartózkodik VAGY bele kell egyeznie a fogamzásgátlás/korlát használatába az alábbiak szerint: bele kell egyeznie a férfi óvszer használatába, és tájékoztatni kell arról, hogy a női partnere milyen előnyökkel jár a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatában, mivel az óvszer eltörhet, vagy szivárgás, ha olyan fogamzóképes nővel van együtt, aki jelenleg nem terhes.
• Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem reproduktív képességű.
• Képes aláírt, tájékozott beleegyezést adni.

A B részhez:

• 40 és 75 év közötti életkor, a beleegyezés aláírásakor.
• A térd indexének OA tüneti definíciója szerint >=6 hónapig, az OA klinikai diagnózisával az American College of Rheumatology (ACR) klinikai diagnosztikai kritériumai szerint.
• A napi fájdalompontszám átlaga >=4 és <=9 11 ponttal NRS (0-10) az index térdében az adagolást megelőző 7 napon keresztül (7. naptól 1. napig). A résztvevőnek 7-ből legalább 5 alkalommal rögzítenie kell az adatokat, hogy érvényes alapértéket kapjon.
• Kellgren és Lawrence (KL) pontszáma >=2 a szűrés során kapott röntgenfelvételen. Ezen túlmenően a kétoldali térd OA-ban szenvedő résztvevők esetében a térd indexét az alapvonalon határozzák meg, mivel az a résztvevő számolt be a legfájdalmasabb térdről az alapvonal előtti 4 hét során.
• Az anamnézisben szereplő nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) elégtelen fájdalomcsillapítása, vagy képtelensége tolerálni vagy ellenjavallt az orális nem szteroid gyulladáscsökkentők miatt.
• A résztvevőnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megértse és részt vegyen az összes tervezett értékelésben, valamint hogy elvégezzen minden szükséges tesztet és eljárást, beleértve a betegnaplók használatát. Ezt a vizsgálati időszak alatt a vizsgáló bírálja el.
• BMI a 19-34,9 tartományban kg/m^2 (beleértve)
• Férfi résztvevők jogosultak a részvételre, ha a vizsgálati beavatkozás adagját követően legalább 28 hétig beleegyeznek a következőkbe: tartózkodjanak a sperma PLUS adományozásától vagy: tartózkodjanak a heteroszexuális vagy homoszexuális érintkezéstől, mint preferált és szokásos életmódjuk (hosszú távon absztinens és kitartó alapon), és beleegyezik abba, hogy absztinens marad, vagy bele kell egyeznie a fogamzásgátlás/korlát használatába a részletezettek szerint: Fogadja el a férfi óvszer használatát, és fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a női partnere milyen előnyökkel jár, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert használ, mivel az óvszer eltörik vagy kiszivárog, amikor nemi érintkezést folytat olyan fogamzóképes nővel, aki jelenleg nem terhes.
• Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem reproduktív képességű.
• Képes aláírt, tájékozott beleegyezést adni.

Kizárási kritériumok:

Az A részhez:

• Olyan szív- és érrendszeri, légzőszervi, máj-, vese-, gasztrointesztinális, endokrin, hematológiai vagy neurológiai rendellenességek kórtörténete vagy jelenléte, amelyek képesek jelentősen megváltoztatni a gyógyszerek felszívódását, metabolizmusát vagy eliminációját; kockázatot jelent a vizsgálati beavatkozás során; illetve az adatok értelmezésében való beavatkozás.
• Kardiomiopátia személyes vagy családi anamnézisében.
• Rendellenes vérnyomás a szűréskor a vizsgáló által megállapítottak szerint.
• Tünetekkel járó herpes zoster anamnézisében.
• Aktív vagy látens tuberkulózis (TB) bizonyítéka a kórelőzmény, a vizsgálat és a pozitív (nem meghatározatlan) QuantiFERON teszttel végzett TB-teszttel.
• Jelentős allergia humanizált monoklonális antitestekkel szemben, a vezető kutató és a GlaxoSmithKline (GSK) orvosi monitor megítélése szerint.
• Klinikailag jelentős többszörös vagy súlyos gyógyszerallergia, helyi kortikoszteroidok intoleranciája vagy súlyos, kezelés utáni túlérzékenységi reakciók (beleértve, de nem kizárólagosan az erythema multiforme majort, a lineáris immunglobulin A (IgA) dermatózist, a toxikus epidermális nekrolízist és a hámlást, a kórtörténetben vagy bizonyítékokban bőrgyulladás).
• Limfóma, leukémia vagy bármilyen rosszindulatú daganat, kivéve a bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómákat, amelyeket 3 éven át metasztatikus betegségre utaló jel nélkül reszekáltak.
• Alanin transzamináz (ALT) > a normál felső határának (ULN) 1,5-szerese.
• Bilirubin > 1,5-szerese a felső határértéknek (az izolált bilirubin > 1,5-szerese a normálérték felső határának, akkor elfogadható, ha a bilirubin frakcionált, és a közvetlen bilirubin kevesebb, mint 35 százalék).
• Jelenlegi vagy krónikus májbetegség, vagy ismert máj- vagy eperendszeri rendellenességek (a Gilbert-szindróma vagy a tünetmentes epekő kivételével)
• Javított QT (QTc) >450 milliszekundum (msec).
• A Stevens Johnson-szindróma története.
• Ismert immunhiány.
• Krónikus fertőzésben (például csontvelőgyulladásban) szenvedő résztvevők, akik az adagolást megelőző három hónapon belül kezelésben részesültek, vagy aktív fertőzésben szenvedő személyek.
• Korábbi vagy jelenlegi vérzéses diathesis anamnézisében.
• Korábbi hipertrófiás vagy keloidos hegesedés.
• Vény nélkül kapható vagy vényköteles gyógyszer, ideértve a gyógynövényeket is, tervezett felhasználása az adagolást megelőző 7 napon belül az utolsó ellenőrző látogatásig.
• Élő vakcina(ok), vagy azt tervezi, hogy a szűréstől számított 1 hónapon belül az utolsó ellenőrző látogatásig ilyen vakcinákat kap.
• Kezelés biológiai szerekkel (például monoklonális antitestekkel, beleértve a forgalomba hozott gyógyszereket is) 3 hónapon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) az adagolás előtt.
• Kezelés vérlemezke- vagy véralvadásgátló szerekkel az adagolást követő 7 napon belül.
• Nagy műtét (a vizsgáló megítélése szerint) az adagolást megelőző 3 hónapon belül.
• A vizsgálatban való részvétel 500 ml-t meghaladó vér- vagy vérkészítmény-veszteséget eredményezne 3 hónapon belül.
• Több mint 4 új kémiai entitásnak való kitettség az első adagolási napot megelőző 12 hónapon belül.
• Jelenlegi beiratkozás vagy korábbi részvétel bármely más klinikai vizsgálatban, amely vizsgálati vizsgálati beavatkozást vagy bármilyen más típusú orvosi kutatást foglal magában az elmúlt 30 napban, a biológiai termék 5 felezési idejében vagy kétszerese a biológiai termék adagolási napja előtt az aktuális vizsgálatban.
• Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) jelenléte a szűréskor.
• Hepatitis B core antitest (HBcAb) jelenléte a szűréskor.
• Pozitív Hepatitis C antitest teszt eredménye a szűréskor.
• Pozitív Hepatitis C ribonukleinsav (RNS) teszt eredménye a szűréskor vagy a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 3 hónapon belül.
• Rendellenes klinikailag jelentős echokardiogram a szűréskor, a vizsgáló értékelése szerint.
• A szív troponinszintje a normál tartományon kívül esik a szűréskor.
• Pozitív vizsgálat előtti drog/alkohol szűrés.
• Pozitív humán immunhiány vírus (HIV) antitest teszt.
• Rendszeres alkoholfogyasztás a vizsgálatot megelőző 6 hónapon belül: átlagos heti bevitel >21 egység férfiaknál és >14 egység nőknél. Egy egység 8 gramm (g) alkoholnak felel meg: egy fél korsó (körülbelül 240 ml) sör, 1 pohár (125 ml) bor vagy 1 (25 ml) szeszesital.
• Dohányzásra vagy dohányzásra vagy dohány- vagy nikotintartalmú termékek rendszeres használatára utaló dohányzók szintje a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
• Az ismert kábítószerek rendszeres használata.
• Bármely vizsgálati beavatkozással vagy annak összetevőivel szembeni érzékenység, vagy gyógyszer- vagy egyéb allergia, amely a vizsgáló vagy az orvosi monitor véleménye szerint ellenjavallt a vizsgálatban való részvételnek.

A B részhez:

• Az alábbiak közül egy vagy több diagnosztizálása az orvosi feljegyzések szerint: Jelentős fájdalom bármely ízületben, kivéve a mutató térdét, vagy bármely utalt fájdalom, amely befolyásolja a mutató térd fájdalmának értékelési képességét a vizsgáló megítélése szerint (a más helyeken jelentkező fájdalmat kisebb, mint a fájdalom a céltérdben).
• Jelenlegi gyulladásos ízületi gyulladás, például rheumatoid arthritis, ízületeket érintő autoimmun rendellenesség, szeronegatív spondyloarthritis, köszvény vagy pszeudogout bármely ízületben (a definíció szerint a duzzadt, fájdalmas ízületek akut epizódikus rohamai röntgen chondrocalcinosisban vagy kalcium-pirofoszfát] kristályok .
• Bármely nagy ízületben előfordult köszvény vagy pszeudogout a kórtörténetben.
• Fertőző ízületi gyulladás, Paget-kór, ochronosis, Wilson-kór, primer osteochondromatosis, osteonecrosis és egyéb jelentős ízületi betegség osteoarthritis okainak kórtörténete vagy bizonyítéka a vizsgáló által megállapítottak szerint.
• A fibromyalgia története.
• Jelenlegi immunhiányos betegségek.
• Jelenlegi csontritkulás tüneti csigolya- vagy csípőtörésekkel.
• Jelenlegi regionális fájdalom-szindrómák, amelyeket radiculopathiával járó ágyéki vagy nyaki kompresszió okoz.
• Az anamnézisben szereplő jelentős egészségügyi betegség a vizsgáló véleménye szerint befolyásolná a vizsgálati eljárásokat és/vagy értékeléseket.
• Tünetekkel járó herpes zoster a szűrést megelőző 3 hónapon belül.
• Aktív vagy látens tbc-re utaló kórtörténet, vizsgálat és tbc-teszt dokumentált bizonyítéka: vagy pozitív tuberkulin bőrteszt (TST; 5 milliméternél (mm) nagyobb bőrindurációként definiálva 48-72 órán belül, függetlenül a Bacillus Calmette-Guerintől () BCG) vagy más oltási anamnézis) vagy pozitív (nem meghatározatlan) QuantiFERON teszt.
• Jelentős allergiák a humanizált monoklonális antitestekkel szemben.
• Klinikailag jelentős többszörös vagy súlyos gyógyszerallergia, helyi kortikoszteroidok intoleranciája vagy súlyos, kezelés utáni túlérzékenységi reakciók (beleértve, de nem kizárólagosan az erythema multiforme majort, a lineáris IgA dermatózist, a toxikus epidermális nekrolízist és az exfoliatív dermatitist) anamnézisében vagy bizonyítékaiban.
• Rosszindulatú daganat a kórtörténetben az elmúlt 5 évben, kivéve a bőr bazális sejtes vagy laphámsejtes karcinómáit, amelyeket 3 éven át metasztatikus betegségre utaló jel nélkül reszekáltak.
• Mellrák az elmúlt 10 évben.
• ALT > 1,5-szerese az ULN-nek.
• Bilirubin > 1,5-szerese a felső határértéknek (az izolált bilirubin > 1,5-szerese a normálérték felső határának, akkor elfogadható, ha a bilirubin frakcionált, és a direkt bilirubin kevesebb, mint 35 százalék)
• Jelenlegi vagy krónikus májbetegség vagy ismert máj- vagy epeelégtelenség (a Gilbert-szindróma vagy a tünetmentes epekő kivételével).
• QTc > 450 msec vagy QTc > 480 msec a köteg elágazás blokkolása esetén.
• Primer cardiomyopathia és bármely jelentősebb szív- vagy érrendszeri esemény az anamnézisben az elmúlt 6 hónapban, beleértve többek között a miokardiális infarktust, instabil anginát, cerebrovascularis eseményt, perifériás artériás vagy vénás trombózist.
• Jelenlegi vagy anamnézisben szereplő vesebetegség, vagy becsült kreatinin-clearance <60 ml/perc/1,73/ m^2 vagy szérum kreatinin > 1,5-szerese az ULN-nek, vagy a vizelet albumin:kreatin aránya >300 mg/g a szűréskor.
• Tervezett sebészeti beavatkozás a vizsgálat időtartama alatt.
• Korábbi vagy jelenlegi vérzéses diathesis, túlzott vérzés vagy véralvadási zavarok.
• A Stevens Johnson-szindróma története.
• Aktív, visszatérő vagy krónikus fertőzésben (pl. osteomyelitisben) szenvedő résztvevők, akik az adagolást megelőző három hónapon belül kezelésben részesültek, vagy aktív fertőzésben szenvedő egyének.
• Jelentős térd-, csípő- vagy váll-sérülés vagy műtét az elmúlt 6 hónapban.
• A szűrés során a porc alatti törések vagy radiográfiai eltérések radiográfiás bizonyítékai, amelyek nem felelnek meg az index térd osteoarthritisének.
• Élő vakcina(ok) a szűrést megelőző 1 hónapon belül, vagy ilyen vakcinák beadását tervezi a vizsgálat során.
• Kezelés biológiai szerekkel (például monoklonális antitestekkel, beleértve a forgalomba hozott gyógyszereket is) 3 hónapon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) az adagolás előtt.
• Intraartikuláris terápia a beleegyezés aláírása előtt 3 hónapon belül.
• Immunszuppresszánsok, beleértve a kortikoszteroidokat (a szűrést követő 3 hónapon belül parenterálisan; a szűrést követő 1 hónapon belül orálisan).
• Képtelen vagy nem hajlandó abbahagyni az összes fájdalomcsillapítót, beleértve a helyi fájdalomcsillapítót vagy a kiegészítő kezelést.
• Nagy műtét (a vizsgáló megítélése szerint) az adagolást megelőző 3 hónapon belül.
• A vizsgálatban való részvétel 56 napon belül 500 ml-t meghaladó vér- vagy vérkészítmény-veszteséget eredményezne.
• Több mint 4 új kémiai entitásnak való kitettség az adagolási napot megelőző 12 hónapon belül.
• Jelenlegi beiratkozás vagy korábbi részvétel egy vizsgált gyógyszeres beavatkozás klinikai vizsgálatában az elmúlt 3 hónapban vagy a hozzájárulás aláírásának 5 felezési idejében (amelyik hosszabb).
• Pozitív HIV antitest teszt.
• HBsAg jelenléte a szűréskor.
• Pozitív hepatitis C antitest teszt eredménye.
• Pozitív Hepatitis C RNS-teszt eredménye a szűréskor vagy a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 3 hónapon belül.
• Pozitív koronavírus (Coronavirus Disease 19-es törzs [COVID-19]: Súlyos akut légúti szindróma – Coronavirus-2-es törzs [SARS-CoV-2] polimeráz láncreakció [PCR] teszt, kombinált torok- és orrgarat-tamponnal).
• Klinikailag jelentős kóros EKG a szűréskor, a vizsgáló értékelése szerint.
• A kardiális troponin vagy az N-terminális pro B-típusú natriuretikus peptid (NT-proBNP) szintje a normál tartományon kívül esik a szűréskor.
• Pozitív vizsgálat előtti drog/alkohol szűrés a szűréskor.
• A beleegyező nyilatkozat aláírását megelőző 6 hónapon belüli rendszeres alkoholfogyasztás a következőképpen határozható meg: átlagos heti bevitel > 14 egység férfiaknál és >14 egység nőknél. Egy egység 8 g alkoholnak felel meg: fél korsó (körülbelül 240 ml) sör, 1 pohár (125 ml) bor vagy 1 (25 ml) szeszes ital.
• Az ismert kábítószerek rendszeres használata
• Bármely vizsgálati beavatkozással vagy annak összetevőivel szembeni érzékenység, vagy gyógyszer- vagy egyéb allergia, amely a vizsgáló vagy az orvosi monitor véleménye szerint ellenjavallt a vizsgálatban való részvételnek.