Badanie bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki (PK) i zaangażowania docelowego (TE) GSK3858279 u zdrowych uczestników oraz ocena skuteczności powtarzanych dawek u uczestników z chorobą zwyrodnieniową stawów (OA)

Kryteria przyjęcia:

Dla części A:

• Uczestnicy w wieku od 18 do 65 lat włącznie, w momencie podpisania świadomej zgody.
• Ochotnicy, którzy są jawnie zdrowi, jak określono na podstawie oceny medycznej, w tym historii medycznej, badania fizykalnego, testów laboratoryjnych i monitorowania serca.
• Masa ciała w przedziale od 50 do 100 kilogramów (kg) i wskaźnik masy ciała (BMI) w przedziale od 18 do 32 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m^2) (włącznie).
• Uczestnicy płci męskiej są uprawnieni do udziału, jeśli zgodzą się na co najmniej 28 tygodni po dawce interwencji badawczej: powstrzymanie się od oddawania nasienia PLUS bądź abstynencja od stosunków heteroseksualnych jako ich preferowany i zwykły styl życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) ) i wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji LUB musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji/bariery, jak wyszczególniono poniżej: wyrazić zgodę na stosowanie męskiej prezerwatywy i zostać pouczonym o korzyściach dla partnerki ze stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub wyciek podczas stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym, która obecnie nie jest w ciąży.
• Uczestniczka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie ma potencjału reprodukcyjnego.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej.

Dla części B:

• Wiek od 40 do 75 lat włącznie, w chwili podpisania świadomej zgody.
• Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego zdefiniowana jako objawowa przez >=6 miesięcy z klinicznym rozpoznaniem choroby zwyrodnieniowej stawów zgodnie z klinicznymi kryteriami diagnostycznymi American College of Rheumatology (ACR).
• Średnia dzienna ocena bólu >=4 i <=9 na 11 punktów NRS (od 0 do 10) w kolanie wskazującym w ciągu 7 dni przed podaniem dawki (od dnia 7 do dnia 1). Dane powinny być rejestrowane przez uczestnika co najmniej 5 z 7 razy, aby uzyskać prawidłową wartość bazową.
• Kellgren i Lawrence (KL) uzyskali wynik >=2 na zdjęciu rentgenowskim uzyskanym podczas badania przesiewowego. Ponadto, w przypadku uczestników z obustronną chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, kolano wskazujące jest określane na linii bazowej, ponieważ uczestnik zgłaszał najbardziej bolesne kolano w ciągu 4 tygodni przed linią bazową.
• Historia niewystarczającego złagodzenia bólu lub nietolerancji lub przeciwwskazań do doustnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).
• Uczestnik musi być chętny i zdolny do zrozumienia i uczestniczenia we wszystkich zaplanowanych ocenach oraz do wykonania wszystkich wymaganych testów i procedur, w tym korzystania z dzienniczków pacjentów. Zostanie to ocenione przez Badacza podczas okresu przesiewowego.
• BMI w przedziale 19-34,9 kg/m^2 (włącznie)
• Uczestnicy płci męskiej są uprawnieni do udziału, jeśli zgodzą się na co najmniej 28 tygodni po przyjęciu dawki interwencji badawczej: powstrzymanie się od oddawania nasienia PLUS albo: powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych lub homoseksualnych zgodnie z preferowanym i zwykłym stylem życia (abstynencja długoterminowa i uporczywe) i zgodzić się na zachowanie abstynencji lub musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji/bariery antykoncepcyjnej, jak wyszczególniono: Zgoda na stosowanie męskiej prezerwatywy i powinna zostać poinformowana o korzyściach dla partnerki ze stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub przeciekać podczas stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym, która obecnie nie jest w ciąży.
• Uczestniczka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie ma potencjału reprodukcyjnego.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej.

Kryteria wyłączenia:

Dla części A:

• Historia lub obecność zaburzeń sercowo-naczyniowych, oddechowych, wątrobowych, nerek, żołądkowo-jelitowych, endokrynologicznych, hematologicznych lub neurologicznych, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie, metabolizm lub eliminację leków; stanowiące ryzyko przy podejmowaniu interwencji badawczej; lub ingerowanie w interpretację danych.
• Osobista lub rodzinna historia kardiomiopatii.
• Nieprawidłowe ciśnienie krwi podczas badania przesiewowego określone przez badacza.
• Historia objawowego półpaśca.
• Dowody na aktywną lub utajoną gruźlicę (TB) udokumentowane wywiadem lekarskim, badaniem i testem na gruźlicę z pozytywnym (nie nieokreślonym) testem QuantiFERON.
• Znaczące alergie na humanizowane przeciwciała monoklonalne zgodnie z oceną głównego badacza i monitora medycznego GlaxoSmithKline (GSK).
• Występowanie lub dowody klinicznie istotnych alergii wielopostaciowych lub ciężkich alergii na lek, nietolerancji miejscowych kortykosteroidów lub ciężkich reakcji nadwrażliwości po leczeniu (w tym między innymi rumień wielopostaciowy, dermatoza liniowa immunoglobuliny A (IgA), martwica toksyczno-rozpływna naskórka i złuszczanie naskórka) zapalenie skóry).
• Chłoniak, białaczka lub jakikolwiek nowotwór złośliwy z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został usunięty bez objawów przerzutów przez 3 lata.
• Transaminaza alaninowa (ALT) >1,5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN).
• Bilirubina >1,5-krotności GGN (bilirubina izolowana >1,5-krotności GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35 proc.
• Obecna lub przewlekła historia chorób wątroby lub znanych nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych)
• Skorygowany odstęp QT (QTc) >450 milisekund (ms).
• Historia zespołu Stevensa-Johnsona.
• Znany niedobór odporności.
• Uczestnicy z przewlekłą infekcją (podany przykład [np.] zapalenie kości i szpiku), którzy otrzymywali leczenie w ciągu trzech miesięcy przed podaniem dawki lub osoby z aktywną infekcją.
• Wcześniejsza lub aktualna historia skazy krwotocznej.
• Wcześniejsza historia blizn przerosłych lub bliznowców.
• Zamierzone stosowanie leków dostępnych bez recepty lub na receptę, w tym leków ziołowych, w ciągu 7 dni przed podaniem dawki do ostatniej wizyty kontrolnej.
• Żywe szczepionki lub planuje otrzymać takie szczepionki w ciągu 1 miesiąca od badania przesiewowego do ostatniej wizyty kontrolnej.
• Leczenie środkami biologicznymi (takimi jak przeciwciała monoklonalne, w tym leki dostępne na rynku) w ciągu 3 miesięcy lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem dawki.
• Leczenie lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwzakrzepowymi w ciągu 7 dni od podania.
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z oceną badacza) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem dawki.
• Udział w badaniu skutkowałby utratą krwi lub produktów krwiopochodnych przekraczającą 500 mililitrów (ml) w ciągu 3 miesięcy.
• Ekspozycja na więcej niż 4 nowe jednostki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania.
• Bieżąca rejestracja lub wcześniejsze uczestnictwo w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym obejmującym interwencję w badaniu eksperymentalnym lub jakimkolwiek innym rodzaju badaniu medycznym w ciągu ostatnich 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania produktu biologicznego przed dniem podania dawki w bieżącym badaniu.
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego.
• Obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego.
• Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C podczas badania przesiewowego.
• Dodatni wynik testu kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
• Nieprawidłowy klinicznie istotny echokardiogram podczas badania przesiewowego, według oceny badacza.
• Stężenia troponiny sercowej poza normalnym zakresem podczas badania przesiewowego.
• Pozytywny test narkotykowy/alkoholowy przed badaniem.
• Pozytywny wynik testu na przeciwciała ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).
• Regularne spożywanie alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem definiowane jako: średnie tygodniowe spożycie >21 jednostek dla mężczyzn i >14 jednostek dla kobiet. Jedna jednostka odpowiada 8 gramom (g) alkoholu: półlitrowe (około 240 ml) piwa, 1 kieliszek (125 ml) wina lub 1 (25 ml) miarka spirytusu.
• Poziomy Smokelyser wskazujące na palenie lub historię lub regularne używanie wyrobów tytoniowych lub zawierających nikotynę w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Regularne stosowanie znanych narkotyków.
• Wrażliwość na którąkolwiek interwencję badaną lub jej składniki lub lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego stanowi przeciwwskazanie do udziału w badaniu.

Dla części B:

• Rozpoznanie jednego lub więcej z poniższych, zgodnie z dokumentacją medyczną: Znaczący ból w jakimkolwiek stawie innym niż kolano wskazujące lub jakikolwiek ból rzutowany, który mógłby wpłynąć na zdolność oceny bólu w kolanie wskazującym zgodnie z oceną badacza (ból w innych lokalizacjach powinien być mniejszy niż ból w docelowym kolanie).
• Obecne zapalne zapalenie stawów, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, choroba autoimmunologiczna dotycząca stawów, seronegatywne zapalenie stawów kręgosłupa, dna moczanowa lub rzekoma dna moczanowa w dowolnym stawie (zdefiniowane jako ostre epizodyczne napady obrzękniętego, bolesnego stawu u uczestnika z chondrokalcynozą rentgenowską lub kryształami odwodnionego pirofosforanu wapnia [CPPD]) .
• Historia dny moczanowej lub rzekomej dny moczanowej w dowolnym dużym stawie.
• Historia lub objawy zakaźnego zapalenia stawów, choroby Pageta, ochronozy, choroby Wilsona, pierwotnej osteochondromatozy, martwicy kości i innych przyczyn istotnej choroby zwyrodnieniowej stawów, określonej przez badacza.
• Historia fibromialgii.
• Aktualne choroby niedoboru odporności.
• Obecna osteoporoza z objawowymi złamaniami kręgów lub szyjki kości udowej.
• Aktualne regionalne zespoły bólowe spowodowane uciskiem odcinka lędźwiowego lub szyjnego z radikulopatią.
• Historia poważnych chorób medycznych w opinii badacza zakłóciłaby procedury badania i/lub oceny.
• Objawowy półpasiec w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Dowody na aktywną lub utajoną gruźlicę udokumentowane wywiadem lekarskim, badaniem i testem na gruźlicę: albo dodatni odczyn tuberkulinowy (TST; definiowany jako stwardnienie skóry >5 milimetrów (mm) po 48 do 72 godzinach, niezależnie od Bacillus Calmette-Guerin ( BCG) lub inna historia szczepień) lub pozytywny (nie nieokreślony) test QuantiFERON.
• Historia znaczących alergii na humanizowane przeciwciała monoklonalne.
• Historia lub dowody klinicznie znaczących wielopostaciowych lub ciężkich alergii na lek, nietolerancji miejscowych kortykosteroidów lub ciężkich reakcji nadwrażliwości po leczeniu (w tym między innymi rumień wielopostaciowy większy, dermatoza linijna IgA, martwica toksyczno-rozpływna naskórka i złuszczające zapalenie skóry.
• Historia nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został usunięty bez objawów choroby przerzutowej przez 3 lata.
• Rak piersi w ciągu ostatnich 10 lat.
• AlAT >1,5 razy GGN.
• Bilirubina >1,5-krotna GGN (bilirubina izolowana >1,5-krotna GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%)
• Obecna lub przewlekła historia chorób wątroby lub znanych nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych).
• QTc >450 ms lub QTc >480 ms u uczestników z blokiem odnogi pęczka Hisa.
• Pierwotna kardiomiopatia w wywiadzie i jakikolwiek poważny incydent sercowy lub naczyniowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica tętnic obwodowych lub żylnych.
• Obecna lub przebyta choroba nerek lub szacowany klirens kreatyniny <60 ml/minutę/1,73/ m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy >1,5-krotności GGN lub stosunek albuminy do kreatyny w moczu >300 mg/g podczas badania przesiewowego.
• Planowany zabieg chirurgiczny w czasie trwania badania.
• Wcześniejsza lub aktualna historia skazy krwotocznej, nadmiernego krwawienia lub zaburzeń krzepnięcia.
• Historia zespołu Stevensa-Johnsona.
• Uczestnicy z aktywną, nawracającą lub przewlekłą infekcją (np. zapaleniem kości i szpiku), którzy otrzymywali leczenie w ciągu trzech miesięcy przed podaniem dawki lub osoby z aktywną infekcją.
• Historia poważnego urazu lub operacji kolana, biodra lub barku w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Radiograficzne dowody na złamania podchrzęstne lub nieprawidłowości radiologiczne nie pasujące do choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego wskazującego podczas badania przesiewowego.
• Żywe szczepionki w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym lub planuje otrzymać takie szczepionki podczas badania.
• Leczenie środkami biologicznymi (takimi jak przeciwciała monoklonalne, w tym leki dostępne na rynku) w ciągu 3 miesięcy lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem dawki.
• Terapia dostawowa w ciągu 3 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody.
• Leki immunosupresyjne, w tym kortykosteroidy (pozajelitowo w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego; doustnie w ciągu 1 miesiąca od badania przesiewowego).
• Niezdolność lub niechęć do odstawienia wszystkich leków przeciwbólowych, w tym miejscowych leków przeciwbólowych lub leczenia wspomagającego.
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z oceną badacza) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem dawki.
• Udział w badaniu skutkowałby utratą krwi lub produktów krwiopochodnych przekraczającą 500 ml w ciągu 56 dni.
• Ekspozycja na więcej niż 4 nowe związki chemiczne w ciągu 12 miesięcy poprzedzających dzień dawkowania.
• Aktualna rejestracja lub wcześniejsze uczestnictwo w badaniu klinicznym eksperymentalnej interwencji lekowej w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) od podpisania zgody.
• Pozytywny wynik testu na przeciwciała HIV.
• Obecność HBsAg podczas badań przesiewowych.
• Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C.
• Dodatni wynik testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
• Pozytywny koronawirus (Coronavirus Disease szczep 19 [COVID-19]: zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej – koronawirus-szczep 2 [SARS-CoV-2] reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR] z połączonego wymazu z gardła i nosogardzieli).
• Klinicznie istotne nieprawidłowe EKG podczas badania przesiewowego, według oceny badacza.
• Stężenie troponiny sercowej lub N-końcowego pro-peptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) poza prawidłowym zakresem podczas badania przesiewowego.
• Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków/alkoholu przed badaniem podczas badania przesiewowego.
• Regularne spożywanie alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody definiowane jako: średnie tygodniowe spożycie >14 jednostek dla mężczyzn i >14 jednostek dla kobiet. Jedna jednostka odpowiada 8 g alkoholu: półlitrowy (około 240 ml) piwa, 1 kieliszek (125 ml) wina lub 1 (25 ml) miarka spirytusu.
• Regularne stosowanie znanych narkotyków
• Wrażliwość na którąkolwiek interwencję badaną lub jej składniki lub lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego stanowi przeciwwskazanie do udziału w badaniu.