Um estudo de segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK) e engajamento de alvo (TE) de GSK3858279 em participantes saudáveis ​​e avaliação da eficácia de doses repetidas em participantes com osteoartrite (OA)

Critério de inclusão:

Para a Parte A:

• Participantes com idade entre 18 e 65 anos, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Voluntários que são claramente saudáveis, conforme determinado por avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
• Peso corporal na faixa de 50 a 100 quilogramas (kg) e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18 a 32 quilos por metro quadrado (kg/m^2) (inclusive).
• Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte por pelo menos 28 semanas após a dose da intervenção do estudo: Abster-se de doar esperma MAIS abster-se de relações sexuais heterossexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinência a longo prazo e persistente ) e concorda em permanecer abstinente OU deve concordar em usar contracepção/barreira conforme detalhado abaixo: concorda em usar um preservativo masculino e também deve ser avisado sobre o benefício de uma parceira usar um método contraceptivo altamente eficaz, pois um preservativo pode quebrar ou vazamento ao ter relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar que não está grávida no momento.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se ela não tiver potencial reprodutivo.
• Capaz de dar consentimento informado assinado.

Para a Parte B:

• Idade entre 40 e 75 anos inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• OA do joelho índice conforme definido por sintomático por >= 6 meses com diagnóstico clínico de OA de acordo com os critérios de diagnóstico clínico do American College of Rheumatology (ACR).
• Média da pontuação diária de dor >=4 e <=9 por NRS de 11 pontos (0 a 10) no joelho índice durante 7 dias antes da dosagem (Dia-7 a Dia-1). Os dados devem ser registrados em pelo menos 5 de 7 ocasiões pelo participante para obter um valor de linha de base válido.
• Pontuação de Kellgren e Lawrence (KL) >=2 na radiografia obtida durante a triagem. Além disso, para participantes com OA de joelho bilateral, o joelho índice é determinado na linha de base, pois o participante relatou o joelho mais dolorido nas 4 semanas anteriores à linha de base.
• Uma história de alívio insuficiente da dor ou incapacidade de tolerar ou contra-indicação para anti-inflamatórios não esteróides orais (AINEs).
• Um participante deve estar disposto e ser capaz de entender e participar de todas as avaliações agendadas e de concluir todos os testes e procedimentos necessários, incluindo o uso de diários do paciente. Isso será julgado pelo Investigador durante o período de triagem.
• IMC dentro do intervalo 19-34,9 kg/m^2 (inclusive)
• Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte por pelo menos 28 semanas após a dose da intervenção do estudo: abster-se de doar esperma MAIS: abster-se de relações sexuais heterossexuais ou homossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinência a longo prazo e persistente) e concorda em permanecer abstinente ou deve concordar em usar contracepção/barreira conforme detalhado: Concorda em usar um preservativo masculino e também deve ser informado sobre o benefício de uma parceira usar um método contraceptivo altamente eficaz, pois um preservativo pode quebrar ou vazar ao ter relações sexuais com uma mulher em idade fértil que não esteja grávida no momento.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se ela não tiver potencial reprodutivo.
• Capaz de dar consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

Para a Parte A:

• História ou presença de distúrbios cardiovasculares, respiratórios, hepáticos, renais, gastrointestinais, endócrinos, hematológicos ou neurológicos capazes de alterar significativamente a absorção, metabolismo ou eliminação de drogas; constituir um risco ao realizar a intervenção do estudo; ou interferir na interpretação dos dados.
• História pessoal ou familiar de cardiomiopatia.
• Pressão arterial anormal na triagem conforme determinado pelo investigador.
• História de herpes zoster sintomático.
• Evidência de tuberculose ativa ou latente (TB) conforme documentado pelo histórico médico, exame e teste de TB com um teste QuantiFERON positivo (não indeterminado).
• Alergias significativas a anticorpos monoclonais humanizados de acordo com os julgamentos do investigador principal e do monitor médico da GlaxoSmithKline (GSK).
• História ou evidência de alergias graves ou múltiplas clinicamente significativas, intolerância a corticosteróides tópicos ou reações graves de hipersensibilidade pós-tratamento (incluindo, mas não limitado a, eritema multiforme maior, dermatose linear por imunoglobulina A (IgA), necrólise epidérmica tóxica e esfoliação dermatite).
• Linfoma, leucemia ou qualquer malignidade, exceto carcinomas epiteliais basocelulares ou escamosos da pele que foram ressecados sem evidência de doença metastática por 3 anos.
• Alanina transaminase (ALT) >1,5 vezes o limite superior do normal (LSN).
• Bilirrubina >1,5 vezes o LSN (bilirrubina isolada >1,5 vezes o LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35 por cento.
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos)
• QT corrigido (QTc) >450 milissegundos (ms).
• História da Síndrome de Stevens Johnson.
• Imunodeficiência conhecida.
• Participantes com infecção crônica (exemplo dado [por exemplo], osteomielite), que receberam tratamento nos três meses anteriores à dosagem ou indivíduos com infecção ativa.
• História anterior ou atual de diátese hemorrágica.
• História prévia de cicatriz hipertrófica ou quelóide.
• Uso pretendido de medicamentos de venda livre ou prescritos, incluindo medicamentos fitoterápicos, 7 dias antes da dosagem até a visita final de acompanhamento.
• Vacina(s) viva(s) ou planeja receber essas vacinas dentro de 1 mês após a triagem até a visita final de acompanhamento.
• Tratamento com agentes biológicos (como anticorpos monoclonais, incluindo medicamentos comercializados) dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da dosagem.
• Tratamento com agentes antiplaquetários ou anticoagulantes dentro de 7 dias após a administração.
• Cirurgia de grande porte (conforme julgamento do investigador) dentro de 3 meses antes da dosagem.
• A participação no estudo resultaria em perda de sangue ou hemoderivados superior a 500 mililitros (mL) em 3 meses.
• Exposição a mais de 4 novas entidades químicas dentro de 12 meses antes do primeiro dia de dosagem.
• Inscrição atual ou participação anterior em qualquer outro estudo clínico envolvendo uma intervenção de estudo investigacional ou qualquer outro tipo de pesquisa médica nos últimos 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do produto biológico antes do dia de dosagem no estudo atual.
• Presença do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem.
• Presença do anticorpo central da Hepatite B (HBcAb) na triagem.
• Resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C na triagem.
• Resultado positivo do teste de ácido ribonucléico (RNA) da Hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Ecocardiograma clinicamente significativo anormal na triagem, conforme avaliado pelo investigador.
• Níveis de troponina cardíaca fora da faixa normal na triagem.
• Teste positivo de drogas/álcool pré-estudo.
• Teste de anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Consumo regular de álcool nos 6 meses anteriores ao estudo definido como: ingestão média semanal de >21 unidades para homens e >14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 gramas (g) de álcool: meio litro (aproximadamente 240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• Níveis de smokelyser indicativos de tabagismo ou história ou uso regular de produtos contendo tabaco ou nicotina dentro de 6 meses antes da triagem.
• Uso regular de drogas de abuso conhecidas.
• Sensibilidade a qualquer uma das intervenções do estudo, ou componentes das mesmas, ou alergia a drogas ou outras que, na opinião do investigador ou monitor médico, contra-indica a participação no estudo.

Para a Parte B:

• Diagnóstico de um ou mais dos seguintes, de acordo com os registros médicos: dor significativa em qualquer articulação que não seja o joelho indicador ou qualquer dor referida que possa afetar a capacidade de avaliar a dor no joelho indicador de acordo com o julgamento do investigador (dor em outros locais deve ser menor que dor no joelho alvo).
• Artrite inflamatória atual, como artrite reumatoide, distúrbio autoimune que afeta as articulações, espondiloartrite soronegativa, gota ou pseudogota em qualquer articulação (definida como ataques episódicos agudos de articulação inchada e dolorosa em um participante com condrocalcinose por raios X ou cristais de pirofosfato de cálcio desidratado [CPPD]) .
• História de gota ou pseudogota em qualquer articulação grande.
• História ou evidência de artrite infecciosa, doença de Paget, ocronose, doença de Wilson, osteocondromatose primária, osteonecrose e outras causas de doença articular significativa osteoartrite conforme determinado pelo investigador.
• Histórico de fibromialgia.
• Doenças de imunodeficiência atuais.
• Osteoporose atual com fraturas vertebrais ou de quadril sintomáticas.
• Síndromes de dor regional atual causadas por compressões lombares ou cervicais com radiculopatia.
• A história de doença médica significativa, na opinião do investigador, interferiria nos procedimentos e/ou avaliações do estudo.
• Herpes zoster sintomático dentro de 3 meses antes da triagem.
• Evidência de TB ativa ou latente, conforme documentado pelo histórico médico, exame e teste de TB: teste tuberculínico positivo (TST; definido como endurecimento da pele > 5 milímetros (mm) em 48 a 72 horas, independentemente de Bacillus Calmette-Guerin ( BCG) ou outro histórico de vacinação) ou um teste QuantiFERON positivo (não indeterminado).
• História de alergias significativas a anticorpos monoclonais humanizados.
• História ou evidência de alergias graves ou múltiplas clinicamente significativas, intolerância a corticosteróides tópicos ou reações graves de hipersensibilidade pós-tratamento (incluindo, mas não limitado a, eritema multiforme maior, dermatose IgA linear, necrólise epidérmica tóxica e dermatite esfoliativa.
• História de malignidade nos últimos 5 anos, exceto para carcinomas basocelulares ou epiteliais escamosos da pele que foram ressecados sem evidência de doença metastática por 3 anos.
• Câncer de mama nos últimos 10 anos.
• ALT >1,5 vezes o LSN.
• Bilirrubina >1,5 vezes o LSN (bilirrubina isolada >1,5 vezes o LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35 por cento)
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• QTc >450 ms ou QTc >480 ms em participantes com bloqueio de ramo.
• Histórico de cardiomiopatia primária e qualquer evento cardíaco ou vascular importante nos últimos 6 meses, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, angina instável, evento cerebrovascular, trombose venosa ou arterial periférica.
• Atual ou histórico de doença renal ou depuração de creatinina estimada <60 mL/minuto/1,73/ m^2 ou creatinina sérica >1,5 vezes o LSN ou relação albumina:creatina na urina >300mg/g na triagem.
• Procedimento cirúrgico planejado durante a duração do estudo.
• História anterior ou atual de diátese hemorrágica, sangramento excessivo ou distúrbios de coagulação.
• História da Síndrome de Stevens Johnson.
• Participantes com infecção ativa, recorrente ou crônica (por exemplo, osteomielite), que receberam tratamento nos três meses anteriores à dosagem ou indivíduos com infecção ativa.
• História de trauma significativo ou cirurgia no joelho, quadril ou ombro nos últimos 6 meses.
• Evidência radiográfica de fraturas subcondrais ou anormalidades radiográficas não consistentes com osteoartrite do joelho índice na triagem.
• Vacina(s) viva(s) dentro de 1 mês antes da triagem, ou planeja receber tais vacinas durante o estudo.
• Tratamento com agentes biológicos (como anticorpos monoclonais, incluindo medicamentos comercializados) dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da dosagem.
• Terapia intra-articular dentro de 3 meses antes da assinatura do consentimento informado.
• Imunossupressores, incluindo corticosteroides (parenteral dentro de 3 meses após a triagem; oral dentro de 1 mês após a triagem).
• Incapaz ou indisposto a descontinuar todos os medicamentos para dor, incluindo analgésicos tópicos ou tratamento adjuvante.
• Cirurgia de grande porte (conforme julgamento do investigador) dentro de 3 meses antes da dosagem.
• A participação no estudo resultaria em perda de sangue ou hemoderivados superior a 500 mL em 56 dias.
• Exposição a mais de 4 novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao dia da dosagem.
• Inscrição atual ou participação anterior em um estudo clínico de uma intervenção com medicamento em investigação nos últimos 3 meses ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) após a assinatura do consentimento.
• Teste de anticorpo HIV positivo.
• Presença de HBsAg na triagem.
• Resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C.
• Resultado positivo do teste de RNA da Hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Coronavírus positivo (coronavírus doença cepa 19 [COVID-19]: síndrome respiratória aguda grave - cepa coronavírus 2 [SARS-CoV-2] teste de reação em cadeia da polimerase [PCR] de uma garganta combinada e swab nasofaríngeo).
• ECG anormal clinicamente significativo na triagem, conforme avaliado pelo investigador.
• Níveis de troponina cardíaca ou peptídeo natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) fora da faixa normal na triagem.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo na triagem.
• Consumo regular de álcool nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento informado definido como: ingestão média semanal de >14 unidades para homens e >14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (aproximadamente 240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• Uso regular de drogas de abuso conhecidas
• Sensibilidade a qualquer uma das intervenções do estudo, ou componentes das mesmas, ou alergia a drogas ou outras que, na opinião do investigador ou monitor médico, contra-indica a participação no estudo.