Un estudio de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (PK) y compromiso objetivo (TE) de GSK3858279 en participantes sanos y evaluación de la eficacia de dosis repetidas en participantes con osteoartritis (OA)

Criterios de inclusión:

Para la Parte A:

• Participantes entre 18 y 65 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Voluntarios que están manifiestamente sanos según lo determinado por una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco.
• Peso corporal dentro del rango de 50 a 100 kilogramos (kg) e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18 a 32 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2) (incluido).
• Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante al menos 28 semanas después de la dosis de la intervención del estudio: Abstenerse de donar esperma ADEMÁS de abstenerse de tener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y de forma persistente ) y aceptar mantener la abstinencia O debe aceptar usar anticonceptivos/barrera como se detalla a continuación: aceptar usar un condón masculino y también se le debe informar sobre el beneficio para una pareja femenina de usar un método anticonceptivo altamente efectivo ya que un condón puede romperse o fuga al tener relaciones sexuales con una mujer en edad fértil que no está actualmente embarazada.
• Una participante femenina es elegible para participar si no tiene potencial reproductivo.
• Capaz de dar consentimiento informado firmado.

Para la Parte B:

• Edad entre 40 y 75 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• OA de la rodilla índice definida como sintomática durante >=6 meses con un diagnóstico clínico de OA según los criterios de diagnóstico clínico del American College of Rheumatology (ACR).
• Promedio de puntuación diaria de dolor >=4 y <=9 por 11 puntos NRS (0 a 10) en la rodilla índice durante 7 días antes de la dosificación (Día 7 a Día 1). El participante debe registrar los datos en al menos 5 de 7 ocasiones para obtener un valor de referencia válido.
• Puntuación de Kellgren y Lawrence (KL) >=2 en la radiografía obtenida durante la selección. Además, para los participantes con artrosis de rodilla bilateral, la rodilla índice se determina al inicio como el participante que reportó la rodilla más dolorosa durante las 4 semanas anteriores al inicio.
• Antecedentes de alivio insuficiente del dolor, incapacidad para tolerar o contraindicación para los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) orales.
• Un participante debe estar dispuesto y ser capaz de comprender y participar en todas las evaluaciones programadas y completar todas las pruebas y procedimientos requeridos, incluido el uso de diarios de pacientes. Esto será juzgado por el investigador durante el período de selección.
• IMC dentro del rango 19-34.9 kg/m^2 (incluido)
• Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante al menos 28 semanas después de la dosis de la intervención del estudio: abstenerse de donar esperma ADEMÁS de: Abstinencia de relaciones heterosexuales u homosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y acepta permanecer abstinente o debe aceptar usar anticonceptivos/barrera como se detalla: Aceptar usar un condón masculino y también se le debe informar sobre el beneficio para una pareja femenina de usar un método anticonceptivo altamente efectivo, ya que un condón puede romperse o filtrarse al tener relaciones sexuales con una mujer en edad fértil que no esté actualmente embarazada.
• Una participante femenina es elegible para participar si no tiene potencial reproductivo.
• Capaz de dar consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión:

Para la Parte A:

• Antecedentes o presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos o neurológicos capaces de alterar significativamente la absorción, el metabolismo o la eliminación de fármacos; constituir un riesgo al tomar la intervención del estudio; o interferir con la interpretación de los datos.
• Antecedentes personales o familiares de miocardiopatía.
• Presión arterial anormal en la selección según lo determinado por el investigador.
• Antecedentes de herpes zoster sintomático.
• Evidencia de tuberculosis (TB) activa o latente documentada por historial médico, examen y prueba de TB con una prueba QuantiFERON positiva (no indeterminada).
• Alergias significativas a los anticuerpos monoclonales humanizados según el criterio del investigador principal y del monitor médico de GlaxoSmithKline (GSK).
• Antecedentes o evidencia de alergias a medicamentos múltiples o graves clínicamente significativas, intolerancia a los corticosteroides tópicos o reacciones de hipersensibilidad posteriores al tratamiento graves (que incluyen, entre otras, eritema multiforme mayor, dermatosis lineal por inmunoglobulina A (IgA), necrólisis epidérmica tóxica y exfoliación). dermatitis).
• Linfoma, leucemia o cualquier neoplasia maligna, excepto carcinomas de células basales o epiteliales escamosos de la piel que hayan sido extirpados sin evidencia de enfermedad metastásica durante 3 años.
• Alanina transaminasa (ALT) >1,5 veces el límite superior normal (LSN).
• Bilirrubina >1,5 veces el ULN (la bilirrubina aislada >1,5 veces el ULN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35 por ciento).
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos)
• QT corregido (QTc) >450 milisegundos (mseg).
• Historia del Síndrome de Stevens Johnson.
• Inmunodeficiencia conocida.
• Participantes con una infección crónica (ejemplo dado [p. ej.], osteomielitis), que han estado recibiendo tratamiento dentro de los tres meses anteriores a la dosificación o individuos con una infección activa.
• Antecedentes previos o actuales de diátesis hemorrágica.
• Historia previa de cicatrización hipertrófica o queloide.
• Uso previsto de medicamentos de venta libre o recetados, incluidos medicamentos a base de hierbas, dentro de los 7 días anteriores a la dosificación hasta la última visita de seguimiento.
• Vacuna(s) viva(s), o planes para recibir tales vacunas dentro de 1 mes de la selección hasta la última visita de seguimiento.
• Tratamiento con agentes biológicos (como anticuerpos monoclonales, incluidos los medicamentos comercializados) dentro de los 3 meses o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la dosificación.
• Tratamiento con agentes antiplaquetarios o anticoagulantes dentro de los 7 días posteriores a la dosificación.
• Cirugía mayor (según el criterio del investigador) dentro de los 3 meses anteriores a la dosificación.
• La participación en el estudio resultaría en una pérdida de sangre o productos sanguíneos de más de 500 mililitros (mL) dentro de los 3 meses.
• Exposición a más de 4 nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Inscripción actual o participación anterior en cualquier otro estudio clínico que involucre una intervención de estudio de investigación o cualquier otro tipo de investigación médica dentro de los últimos 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del producto biológico antes del día de dosificación en el estudio actual.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la selección.
• Presencia del anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) en la selección.
• Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección.
• Resultado positivo de la prueba de ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Ecocardiograma clínicamente significativo anormal en la selección, según lo evaluado por el investigador.
• Niveles de troponina cardíaca fuera del rango normal en la selección.
• Examen positivo de drogas/alcohol anterior al estudio.
• Prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positiva.
• Consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses anteriores al estudio definido como: una ingesta semanal promedio de >21 unidades para hombres y >14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 gramos (g) de alcohol: media pinta (aproximadamente 240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• Niveles de smokelyser indicativos de tabaquismo o historial o uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
• Uso regular de drogas conocidas de abuso.
• Sensibilidad a cualquiera de las intervenciones del estudio, o componentes de las mismas, o medicamento u otra alergia que, en opinión del investigador o monitor médico, contraindique la participación en el estudio.

Para la Parte B:

• Diagnóstico de uno o más de los siguientes, según los registros médicos: Dolor significativo en cualquier articulación que no sea la rodilla índice o cualquier dolor referido que afectaría la capacidad de evaluar el dolor en la rodilla índice según el criterio del investigador (el dolor en otras ubicaciones debe ser menos que el dolor en la rodilla diana).
• Artritis inflamatoria actual, como artritis reumatoide, trastorno autoinmune que afecta las articulaciones, espondiloartritis seronegativa, gota o seudogota en cualquier articulación (definida como ataques episódicos agudos de inflamación y dolor en las articulaciones en un participante con condrocalcinosis por rayos X o cristales de pirofosfato de calcio deshidratado [CPPD]) .
• Antecedentes de gota o seudogota en cualquier articulación grande.
• Antecedentes o evidencia de artritis infecciosa, enfermedad de Paget, ocronosis, enfermedad de Wilson, osteocondromatosis primaria, osteonecrosis y otras causas de osteoartritis por enfermedad articular significativa según lo determine el investigador.
• Historia de la fibromialgia.
• Enfermedades de inmunodeficiencia actuales.
• Osteoporosis actual con fracturas vertebrales o de cadera sintomáticas.
• Síndromes de dolor regional actual causados ​​por compresiones lumbares o cervicales con radiculopatía.
• Antecedentes de enfermedades médicas significativas que, en opinión del investigador, interferirían con los procedimientos y/o evaluaciones del estudio.
• Herpes zóster sintomático en los 3 meses anteriores a la selección.
• Evidencia de TB activa o latente documentada por historial médico, examen y prueba de TB: ya sea una prueba cutánea de tuberculina (TST; definida como una induración de la piel> 5 milímetros (mm) a las 48 a 72 horas, independientemente de Bacillus Calmette-Guerin ( BCG) u otros antecedentes de vacunación) o una prueba QuantiFERON positiva (no indeterminada).
• Antecedentes de alergias significativas a anticuerpos monoclonales humanizados.
• Antecedentes o evidencia de alergias a medicamentos múltiples o graves clínicamente significativas, intolerancia a los corticosteroides tópicos o reacciones de hipersensibilidad posteriores al tratamiento graves (que incluyen, entre otros, eritema multiforme mayor, dermatosis IgA lineal, necrólisis epidérmica tóxica y dermatitis exfoliativa).
• Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años, excepto carcinomas basocelulares o epiteliales escamosos de la piel que hayan sido resecados sin evidencia de enfermedad metastásica durante 3 años.
• Cáncer de mama en los últimos 10 años.
• ALT >1,5 veces el ULN.
• Bilirrubina >1,5 veces el ULN (la bilirrubina aislada >1,5 veces el ULN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35 por ciento)
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• QTc >450 mseg o QTc >480 mseg en participantes con bloqueo de rama del haz de His.
• Antecedentes de miocardiopatía primaria y cualquier evento cardíaco o vascular importante en los últimos 6 meses, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, angina inestable, evento cerebrovascular, trombosis arterial o venosa periférica.
• Enfermedad renal actual o con antecedentes, o aclaramiento de creatinina estimado <60 ml/minuto/1,73/ m^2 o creatinina sérica >1,5 veces el ULN o albúmina urinaria:creatina >300 mg/g en la selección.
• Procedimiento quirúrgico planificado durante la duración del estudio.
• Antecedentes previos o actuales de diátesis hemorrágica, sangrado excesivo o trastornos de la coagulación.
• Historia del Síndrome de Stevens Johnson.
• Participantes con infección activa, recurrente o crónica (p. ej., osteomielitis), que han estado recibiendo tratamiento dentro de los tres meses anteriores a la dosificación o individuos con una infección activa.
• Antecedentes de traumatismo significativo o cirugía en una rodilla, cadera u hombro en los últimos 6 meses.
• Evidencia radiográfica de fracturas subcondrales o anomalías radiográficas no compatibles con osteoartritis de la rodilla índice en la selección.
• Vacuna(s) viva(s) dentro de 1 mes antes de la selección, o planes para recibir dichas vacunas durante el estudio.
• Tratamiento con agentes biológicos (como anticuerpos monoclonales, incluidos los medicamentos comercializados) dentro de los 3 meses o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la dosificación.
• Terapia intraarticular dentro de los 3 meses previos a la firma del consentimiento informado.
• Inmunosupresores, incluidos los corticosteroides (parenterales dentro de los 3 meses posteriores a la selección; orales dentro de 1 mes posterior a la selección).
• No puede o no quiere suspender todos los analgésicos, incluidos los analgésicos tópicos o el tratamiento adyuvante.
• Cirugía mayor (según el criterio del investigador) dentro de los 3 meses anteriores a la dosificación.
• La participación en el estudio daría como resultado una pérdida de sangre o productos sanguíneos de más de 500 ml en un plazo de 56 días.
• Exposición a más de 4 nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al día de la dosificación.
• Inscripción actual o participación anterior en un estudio clínico de una intervención farmacológica en investigación dentro de los últimos 3 meses o 5 semividas (lo que sea más largo) desde la firma del consentimiento.
• Prueba de anticuerpos contra el VIH positiva.
• Presencia de HBsAg en la selección.
• Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C.
• Resultado positivo de la prueba de ARN de la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Coronavirus positivo (cepa 19 de la enfermedad del coronavirus [COVID-19]: Síndrome respiratorio agudo severo- cepa 2 del coronavirus [SARS-CoV-2] prueba de reacción en cadena de la polimerasa [PCR] de un hisopo combinado de faringe y nasofaringe).
• ECG anormal clínicamente significativo en la selección, según lo evaluado por el investigador.
• Troponina cardíaca o niveles de péptido natriurético tipo B N-terminal pro (NT-proBNP) fuera del rango normal en la selección.
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva en la selección.
• Consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento informado definido como: una ingesta semanal promedio de >14 unidades para hombres y >14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 g de alcohol: media pinta (aproximadamente 240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• Uso regular de drogas de abuso conocidas
• Sensibilidad a cualquiera de las intervenciones del estudio, o componentes de las mismas, o medicamento u otra alergia que, en opinión del investigador o monitor médico, contraindique la participación en el estudio.