Исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики (ФК) и целевого воздействия (TE) GSK3858279 у здоровых участников и оценка эффективности повторных доз у участников с остеоартритом (ОА)

Критерии включения:

Для части А:

• Возраст участников от 18 до 65 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Добровольцы, которые явно здоровы, как определено медицинским обследованием, включая историю болезни, медицинский осмотр, лабораторные анализы и кардиомониторинг.
• Масса тела в диапазоне от 50 до 100 кг (кг) и индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне от 18 до 32 кг на квадратный метр (кг/м^2) (включительно).
• Участники мужского пола имеют право на участие, если они соглашаются со следующим в течение как минимум 28 недель после дозы исследуемого вмешательства: воздерживаться от донорства спермы ПЛЮС либо воздерживаться от гетеросексуальных контактов в качестве предпочтительного и обычного образа жизни (воздержание в течение длительного времени и на постоянной основе). ) и согласиться на воздержание ИЛИ должны согласиться на использование противозачаточных средств/барьеров, как указано ниже: согласиться на использование мужского презерватива, а также должны быть проинформированы о преимуществах для партнерши-женщины использования высокоэффективного метода контрацепции, поскольку презерватив может порваться или подтекание при половом акте с женщиной детородного возраста, которая в настоящее время не беременна.
• Женщина-участница имеет право участвовать, если она не имеет репродуктивного потенциала.
• Способен дать подписанное информированное согласие.

Для части Б:

• Возраст от 40 до 75 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• ОА указательного колена по симптомам в течение >= 6 месяцев с клиническим диагнозом ОА в соответствии с критериями клинической диагностики Американской коллегии ревматологов (ACR).
• Среднее значение ежедневной оценки боли >=4 и <=9 по 11 баллам NRS (от 0 до 10) в указательном колене за 7 дней до введения дозы (с 7-го по 1-й день). Данные должны быть записаны участником как минимум в 5 из 7 случаев, чтобы получить действительное базовое значение.
• Kellgren и Lawrence (KL) оценивают> = 2 на рентгеновском снимке, полученном во время скрининга. Кроме того, для участников с двусторонним ОА коленного сустава индексное колено определяется на исходном уровне, поскольку участник сообщил о наиболее болезненном колене за 4 недели до исходного уровня.
• Недостаточное обезболивание в анамнезе, непереносимость или противопоказания к приему пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
• Участник должен быть готов и способен понимать и участвовать во всех запланированных оценках, а также выполнять все необходимые тесты и процедуры, включая использование дневников пациентов. Об этом будет судить Следователь в период проверки.
• ИМТ в пределах 19-34,9 кг/м^2 (включительно)
• Участники мужского пола имеют право на участие, если они соглашаются со следующим в течение как минимум 28 недель после дозы исследуемого вмешательства: воздерживаться от донорства спермы ПЛЮС либо: воздерживаться от гетеросексуальных или гомосексуальных контактов в качестве предпочтительного и обычного образа жизни (воздержание в течение длительного времени). и на постоянной основе) и согласиться оставаться воздержанными или должны согласиться на использование контрацепции/барьера, как указано ниже: Согласиться на использование мужского презерватива, а также должна быть проинформирована о пользе для партнерши от использования высокоэффективного метода контрацепции, поскольку презерватив может разрыв или утечка во время полового акта с женщиной детородного возраста, которая в настоящее время не беременна.
• Женщина-участница имеет право участвовать, если она не имеет репродуктивного потенциала.
• Способен дать подписанное информированное согласие.

Критерий исключения:

Для части А:

• История или наличие сердечно-сосудистых, респираторных, печеночных, почечных, желудочно-кишечных, эндокринных, гематологических или неврологических нарушений, способных значительно изменить абсорбцию, метаболизм или выведение лекарств; представляющие риск при принятии исследуемого вмешательства; или вмешательство в интерпретацию данных.
• Личная или семейная история кардиомиопатии.
• Отклонение от нормы артериального давления при скрининге, установленное исследователем.
• История симптоматического опоясывающего герпеса.
• Доказательства активного или латентного туберкулеза (ТБ), подтвержденные анамнезом, обследованием и тестами на туберкулез с положительным (не неопределенным) тестом QuantiFERON.
• Значительная аллергия на гуманизированные моноклональные антитела, согласно заключению главного исследователя и медицинского наблюдателя GlaxoSmithKline (GSK).
• История или доказательства клинически значимой множественной или тяжелой лекарственной аллергии, непереносимости местных кортикостероидов или тяжелых реакций гиперчувствительности после лечения (включая, помимо прочего, большую многоформную эритему, линейный иммуноглобулиновый дерматоз А (IgA), токсический эпидермальный некролиз и эксфолиативный дерматит).
• Лимфома, лейкемия или любое злокачественное новообразование, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые были резецированы без признаков метастатического заболевания в течение 3 лет.
• Аланиновая трансаминаза (АЛТ) более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).
• Билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН (выделенный билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН считается приемлемым, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре)
• Скорректированный интервал QT (QTc) > 450 миллисекунд (мс).
• История синдрома Стивенса-Джонсона.
• Известный иммунодефицит.
• Участники с хронической инфекцией (например, остеомиелит), получавшие лечение в течение трех месяцев до введения дозы, или лица с активной инфекцией.
• Геморрагический диатез в анамнезе или в настоящее время.
• Гипертрофические или келоидные рубцы в анамнезе.
• Предполагаемое использование безрецептурных или отпускаемых по рецепту лекарств, включая лекарственные травы, в течение 7 дней до приема дозы до последнего контрольного визита.
• Живые вакцины или планы получить такие вакцины в течение 1 месяца после скрининга до последнего контрольного визита.
• Лечение биологическими агентами (такими как моноклональные антитела, включая коммерческие препараты) в течение 3 месяцев или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до введения дозы.
• Лечение антиагрегантами или антикоагулянтами в течение 7 дней после приема.
• Серьезная операция (по решению исследователя) в течение 3 месяцев до введения дозы.
• Участие в исследовании может привести к потере крови или продуктов крови, превышающей 500 миллилитров (мл) в течение 3 месяцев.
• Воздействие более 4 новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Текущая регистрация или прошлое участие в любом другом клиническом исследовании, включающем исследовательское вмешательство или любой другой тип медицинского исследования в течение последних 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенной продолжительности биологического продукта до дня дозирования в текущем исследовании.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) при скрининге.
• Наличие основного антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге.
• Положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге.
• Положительный результат теста на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Аномальная клинически значимая эхокардиограмма при скрининге, по оценке исследователя.
• Уровень сердечного тропонина выходит за пределы нормы при скрининге.
• Положительный предварительный скрининг на наркотики/алкоголь.
• Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Регулярное потребление алкоголя в течение 6 месяцев до исследования определялось как: среднее недельное потребление >21 единицы для мужчин и >14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 граммам (г) алкоголя: полпинты (примерно 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) мерка крепких напитков.
• Уровни Smokelyser указывают на курение или историю или регулярное употребление табака или никотинсодержащих продуктов в течение 6 месяцев до скрининга.
• Регулярное употребление известных наркотиков.
• Чувствительность к любому из исследуемых вмешательств или их компонентов, лекарственная или иная аллергия, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, является противопоказанием для участия в исследовании.

Для части Б:

• Диагноз одного или нескольких из следующих признаков согласно медицинским записям: Значительная боль в любом суставе, кроме указательного колена, или любая отраженная боль, которая может повлиять на способность оценить боль в указательном колене по мнению исследователя (боль в других местах должна быть меньше, чем боль в целевом колене).
• Текущий воспалительный артрит, такой как ревматоидный артрит, аутоиммунное заболевание, поражающее суставы, серонегативный спондилоартрит, подагра или псевдоподагра в любом суставе (определяемый как острые эпизодические приступы опухшего, болезненного сустава у участника с рентгенологическим хондрокальцинозом или кристаллами дегидрата пирофосфата кальция [CPPD]) .
• История подагры или псевдоподагры в любом крупном суставе.
• Анамнез или признаки инфекционного артрита, болезни Педжета, охроноза, болезни Вильсона, первичного остеохондроматоза, остеонекроза и других причин выраженного остеоартрита суставов по определению исследователя.
• История фибромиалгии.
• Текущие иммунодефицитные заболевания.
• Текущий остеопороз с симптоматическими переломами позвонков или бедра.
• Актуальные регионарные болевые синдромы, вызванные компрессией поясничного или шейного отдела позвоночника с радикулопатией.
• По мнению исследователя, серьезные медицинские заболевания в анамнезе будут мешать процедурам исследования и/или оценкам.
• Симптоматический опоясывающий герпес в течение 3 месяцев до скрининга.
• Доказательства активного или латентного ТБ, подтвержденные анамнезом, обследованием и тестированием на ТБ: либо положительная туберкулиновая кожная проба (ТКП, определяемая как уплотнение кожи> 5 миллиметров (мм) через 48–72 часа, независимо от бациллы Кальметта-Герена ( БЦЖ) или другая вакцинация в анамнезе) или положительный (не неопределенный) тест QuantiFERON.
• В анамнезе серьезные аллергии на гуманизированные моноклональные антитела.
• История или доказательства клинически значимой множественной или тяжелой лекарственной аллергии, непереносимости местных кортикостероидов или тяжелых реакций гиперчувствительности после лечения (включая, помимо прочего, многоформную эритему, линейный IgA-дерматоз, токсический эпидермальный некролиз и эксфолиативный дерматит).
• Злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые были резецированы без признаков метастатического заболевания в течение 3 лет.
• Рак молочной железы в течение последних 10 лет.
• АЛТ более чем в 1,5 раза превышает ВГН.
• Билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН (выделенный билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35 процентов)
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• QTc > 450 мс или QTc > 480 мс у участников с блокадой ножки пучка Гиса.
• Первичная кардиомиопатия в анамнезе и любое серьезное сердечное или сосудистое событие за последние 6 месяцев, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, цереброваскулярное событие, тромбоз периферических артерий или вен.
• Почечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе или предполагаемый клиренс креатинина <60 мл/мин/1,73/ m^2, или креатинин сыворотки >1,5 раза выше ВГН, или соотношение альбумин/креатин мочи >300 мг/г при скрининге.
• Запланированное хирургическое вмешательство на протяжении всего исследования.
• Предыдущая или текущая история геморрагического диатеза, чрезмерного кровотечения или нарушений свертывания крови.
• История синдрома Стивенса-Джонсона.
• Участники с активной, рецидивирующей или хронической инфекцией (например, остеомиелит), получавшие лечение в течение трех месяцев до введения дозы, или лица с активной инфекцией.
• История серьезной травмы или хирургического вмешательства на колене, бедре или плече в течение последних 6 месяцев.
• Рентгенологические признаки субхондральных переломов или рентгенологические аномалии, не соответствующие остеоартриту указательного колена при скрининге.
• Живая(ые) вакцина(ы) в течение 1 месяца до скрининга или планирует получить такие вакцины во время исследования.
• Лечение биологическими агентами (такими как моноклональные антитела, включая коммерческие препараты) в течение 3 месяцев или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до введения дозы.
• Внутрисуставная терапия в течение 3 месяцев до подписания информированного согласия.
• Иммунодепрессанты, включая кортикостероиды (парентерально в течение 3 месяцев после скрининга; перорально в течение 1 месяца после скрининга).
• Неспособность или нежелание прекратить прием всех обезболивающих препаратов, включая местные анальгетики или дополнительное лечение.
• Серьезная операция (по решению исследователя) в течение 3 месяцев до введения дозы.
• Участие в исследовании приведет к потере крови или продуктов крови более чем на 500 мл в течение 56 дней.
• Воздействие более 4 новых химических веществ в течение 12 месяцев до дня приема препарата.
• Текущая регистрация или прошлое участие в клиническом исследовании исследуемого лекарственного вмешательства в течение последних 3 месяцев или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) после подписания согласия.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ.
• Наличие HBsAg при скрининге.
• Положительный результат теста на антитела к гепатиту С.
• Положительный результат теста на РНК гепатита С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Положительный коронавирус (штамм 19 коронавирусной болезни [COVID-19]: тяжелый острый респираторный синдром - штамм 2 коронавируса [SARS-CoV-2] полимеразная цепная реакция [ПЦР] комбинированного мазка из зева и носоглотки).
• Клинически значимые отклонения на ЭКГ при скрининге, по оценке исследователя.
• Уровни сердечного тропонина или N-концевого натрийуретического пептида про-В-типа (NT-proBNP) выходят за пределы нормы при скрининге.
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь при скрининге.
• Регулярное употребление алкоголя в течение 6 месяцев до подписания информированного согласия определяется как: среднее еженедельное потребление >14 единиц для мужчин и >14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 г алкоголя: полпинты (приблизительно 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) мерка крепких напитков.
• Регулярное употребление известных наркотиков
• Чувствительность к любому из исследуемых вмешательств или их компонентов, лекарственная или иная аллергия, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, является противопоказанием для участия в исследовании.