Studie bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky (PK) a cílového zapojení (TE) GSK3858279 u zdravých účastníků a hodnocení účinnosti opakovaných dávek u účastníků s osteoartritidou (OA)

Kritéria pro zařazení:

Pro část A:

• Účastníci ve věku od 18 do 65 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Dobrovolníci, kteří jsou zjevně zdraví podle lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce.
• Tělesná hmotnost v rozmezí 50 až 100 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18 až 32 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2) (včetně).
• Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud souhlasí s následujícím po dobu alespoň 28 týdnů po dávce studijní intervence: Zdržet se darování spermatu PLUS buď se zdržet heterosexuálního styku, což je jejich preferovaný a obvyklý životní styl (abstinovat dlouhodobě a trvale ) a souhlasit se zachováním abstinence NEBO musí souhlasit s používáním antikoncepce/bariéry, jak je podrobně popsáno níže: souhlasit s používáním mužského kondomu a měli byste být také informováni o výhodách používání vysoce účinné metody antikoncepce pro partnerku, protože kondom může prasknout nebo únik při pohlavním styku s ženou ve fertilním věku, která v současné době není těhotná.
• Účastnice se může zúčastnit, pokud má nereprodukční potenciál.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas.

Pro část B:

• Věk mezi 40 a 75 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• OA indexového kolena, jak je definována jako symptomatická po dobu >=6 měsíců s klinickou diagnózou OA podle kritérií klinické diagnózy American College of Rheumatology (ACR).
• Průměr denního skóre bolesti >=4 a <=9 o 11 bodů NRS (0 až 10) v indexovém koleni za 7 dní před podáním dávky (den 7 až den 1). Účastník by měl zaznamenat data alespoň v 5 ze 7 případů, aby získal platnou výchozí hodnotu.
• Kellgren a Lawrence (KL) skóre >=2 na rentgenovém snímku získaném během screeningu. Navíc pro účastníky s bilaterálním kolenním OA je index kolena stanoven na základní úrovni, protože účastník hlásil nejbolestivější koleno za 4 týdny před výchozí hodnotou.
• Anamnéza nedostatečné úlevy od bolesti nebo neschopnosti snášet nebo kontraindikace perorálních nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID).
• Účastník musí být ochoten a schopen porozumět a účastnit se všech plánovaných hodnocení a dokončit všechny požadované testy a postupy včetně použití deníků pacientů. To bude posouzeno vyšetřovatelem během období prověřování.
• BMI v rozmezí 19-34,9 kg/m^2 (včetně)
• Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud po dobu alespoň 28 týdnů po dávce studijní intervence souhlasí s následujícím: zdržet se darování spermatu PLUS buď: Zdržet se heterosexuálního nebo homosexuálního styku jako jejich preferovaný a obvyklý životní styl (dlouhodobá abstinence a na trvalém základě) a souhlasíte s tím, že zůstanete abstinentem nebo musíte souhlasit s používáním antikoncepce/bariéry, jak je uvedeno podrobně: Souhlasíte s používáním mužského kondomu a měli byste být také informováni o výhodách pro partnerku z používání vysoce účinné metody antikoncepce, kterou kondom může prasknout nebo uniknout při pohlavním styku s ženou ve fertilním věku, která v současné době není těhotná.
• Účastnice se může zúčastnit, pokud má nereprodukční potenciál.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Pro část A:

• Anamnéza nebo přítomnost kardiovaskulárních, respiračních, jaterních, ledvinových, gastrointestinálních, endokrinních, hematologických nebo neurologických poruch schopných významně změnit absorpci, metabolismus nebo eliminaci léků; představovat riziko při provádění studijní intervence; nebo zasahování do interpretace dat.
• Osobní nebo rodinná anamnéza kardiomyopatie.
• Abnormální krevní tlak při screeningu, jak určil zkoušející.
• Symptomatický herpes zoster v anamnéze.
• Důkaz aktivní nebo latentní tuberkulózy (TBC) doložený anamnézou, vyšetřením a testováním na TBC s pozitivním (ne neurčitým) testem QuantiFERON.
• Významné alergie na humanizované monoklonální protilátky podle úsudku hlavního výzkumníka a lékařského monitoru GlaxoSmithKline (GSK).
• Anamnéza nebo prokázaná klinicky významná vícečetná nebo závažná léková alergie, intolerance topických kortikosteroidů nebo závažné hypersenzitivní reakce po léčbě (včetně, ale bez omezení na erythema multiforme major, lineární imunoglobulinové A (IgA) dermatózy, toxické epidermální nekrolýzy a exfoliativní dermatitida).
• Lymfom, leukémie nebo jakákoli malignita s výjimkou bazaliomů nebo karcinomů dlaždicového epitelu kůže, které byly resekovány bez známek metastatického onemocnění po dobu 3 let.
• Alanin transamináza (ALT) >1,5násobek horní hranice normálu (ULN).
• Bilirubin >1,5násobek ULN (izolovaný bilirubin >1,5násobek ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35 procent.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů)
• Opravené QT (QTc) > 450 milisekund (ms).
• Historie Stevens Johnson syndromu.
• Známá imunodeficience.
• Účastníci s chronickou infekcí (uvedený příklad [např.] osteomyelitida), kteří byli léčeni během tří měsíců před podáním dávky nebo jedinci s aktivní infekcí.
• Předchozí nebo současná anamnéza krvácivé diatézy.
• Předchozí anamnéza hypertrofických nebo keloidních jizev.
• Zamýšlené použití volně prodejných léků nebo léků na předpis, včetně rostlinných léků, během 7 dnů před podáním až do poslední následné návštěvy.
• Živá vakcína (vakcíny) nebo plánuje dostat takové vakcíny do 1 měsíce od screeningu až do poslední následné návštěvy.
• Léčba biologickými látkami (jako jsou monoklonální protilátky včetně léků na trhu) během 3 měsíců nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním dávky.
• Léčba protidestičkovými nebo antikoagulačními látkami do 7 dnů od podání.
• Velký chirurgický zákrok (podle úsudku zkoušejícího) během 3 měsíců před podáním dávky.
• Účast ve studii by vedla ke ztrátě krve nebo krevních produktů přesahující 500 mililitrů (ml) během 3 měsíců.
• Expozice více než 4 novým chemickým látkám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Současné zařazení nebo předchozí účast v jakékoli jiné klinické studii zahrnující intervenční studii nebo jakýkoli jiný typ lékařského výzkumu během posledních 30 dnů, 5 poločasů nebo dvojnásobku trvání biologického přípravku před dnem dávkování v aktuální studii.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu.
• Přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu.
• Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu.
• Pozitivní výsledek testu na ribonukleovou kyselinu (RNA) na hepatitidu C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Abnormální klinicky významný echokardiogram při screeningu podle hodnocení zkoušejícího.
• Hladiny srdečního troponinu jsou při screeningu mimo normální rozmezí.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pravidelná konzumace alkoholu během 6 měsíců před studií je definována jako: průměrný týdenní příjem > 21 jednotek pro muže a > 14 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 gramům (g) alkoholu: půl půllitry (přibližně 240 ml) piva, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrce lihovin.
• Hladiny v kouřovodu svědčící o kouření nebo anamnéze nebo pravidelném užívání výrobků obsahujících tabák nebo nikotin během 6 měsíců před screeningem.
• Pravidelné užívání známých návykových látek.
• Citlivost na jakékoli intervence studie nebo jejich složky nebo na lék nebo jinou alergii, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje účast ve studii.

Pro část B:

• Diagnóza jednoho nebo více z následujících, podle lékařských záznamů: Významná bolest v jakémkoli jiném kloubu, než je index kolena nebo jakákoli uvedená bolest, která by mohla ovlivnit schopnost posoudit bolest v indexu kolena podle úsudku vyšetřovatele (Bolest v jiných místech by měla být menší než bolest v cílovém koleni).
• Současná zánětlivá artritida, jako je revmatoidní artritida, autoimunitní onemocnění postihující klouby, séronegativní spondyloartritida, dna nebo pseudodna v jakémkoli kloubu (definované jako akutní epizodické ataky oteklých, bolestivých kloubů u účastníka s rentgenovou chondrokalcinózou nebo krystaly dihydrátu pyrofosfátu vápenatého [CPPD]) .
• Anamnéza dny nebo pseudodny v jakémkoli velkém kloubu.
• Anamnéza nebo důkaz infekční artritidy, Pagetovy choroby, ochronózy, Wilsonovy choroby, primární osteochondromatózy, osteonekrózy a dalších příčin významného onemocnění kloubů, osteoartritidy, jak bylo stanoveno zkoušejícím.
• Anamnéza fibromyalgie.
• Současná imunodeficitní onemocnění.
• Současná osteoporóza se symptomatickými zlomeninami obratlů nebo kyčle.
• Současné regionální bolestivé syndromy způsobené bederní nebo cervikální kompresí s radikulopatií.
• Anamnéza významného zdravotního onemocnění by podle názoru zkoušejícího narušovala postupy studie a/nebo hodnocení.
• Symptomatický pásový opar během 3 měsíců před screeningem.
• Důkaz aktivní nebo latentní TBC zdokumentovaný lékařskou anamnézou, vyšetřením a testováním TBC: buď pozitivní tuberkulinový kožní test (TST; definovaný jako indurace kůže > 5 milimetrů (mm) za 48 až 72 hodin, bez ohledu na Bacillus Calmette-Guerin ( BCG) nebo jiná vakcinační anamnéza) nebo pozitivní (ne neurčitý) test QuantiFERON.
• Historie významných alergií na humanizované monoklonální protilátky.
• Anamnéza nebo důkaz klinicky významných mnohočetných nebo závažných lékových alergií, intolerance topických kortikosteroidů nebo závažných hypersenzitivních reakcí po léčbě (včetně, ale bez omezení na erythema multiforme major, linearIgA dermatózy, toxické epidermální nekrolýzy a exfoliativní dermatitidy.
• Malignita v anamnéze za posledních 5 let, s výjimkou bazaliomů nebo spinocelulárních epiteliálních karcinomů kůže, které byly resekovány bez známek metastatického onemocnění po dobu 3 let.
• Rakovina prsu za posledních 10 let.
• ALT >1,5násobek ULN.
• Bilirubin >1,5násobek ULN (izolovaný bilirubin >1,5násobek ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35 procent)
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známých jaterních nebo žlučových abnormalit (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• QTc >450 ms nebo QTc >480 ms u účastníků s blokem větvení svazku.
• Anamnéza primární kardiomyopatie a jakékoli velké srdeční nebo cévní příhody během posledních 6 měsíců, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody, periferní arteriální nebo žilní trombózy.
• Aktuální nebo anamnéza onemocnění ledvin nebo odhadovaná clearance kreatininu <60 ml/min/1,73/ m^2 nebo sérový kreatinin >1,5násobek ULN nebo poměr albumin:kreatin v moči >300 mg/g při screeningu.
• Plánovaný chirurgický zákrok po dobu trvání studie.
• Předchozí nebo současná anamnéza krvácivé diatézy, nadměrného krvácení nebo poruch koagulace.
• Historie Stevens Johnson syndromu.
• Účastníci s aktivní, recidivující nebo chronickou infekcí (např. osteomyelitida), kteří byli léčeni během tří měsíců před podáním dávky, nebo jedinci s aktivní infekcí.
• Anamnéza významného traumatu nebo operace kolena, kyčle nebo ramene během posledních 6 měsíců.
• Rentgenový důkaz subchondrálních zlomenin nebo radiografických abnormalit neodpovídající osteoartróze kolenního kloubu při screeningu.
• Živá vakcína (vakcíny) během 1 měsíce před screeningem nebo plánuje dostávat takové vakcíny během studie.
• Léčba biologickými látkami (jako jsou monoklonální protilátky včetně léků na trhu) během 3 měsíců nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním dávky.
• Intraartikulární terapie do 3 měsíců před podpisem informovaného souhlasu.
• Imunosupresiva, včetně kortikosteroidů (parenterální do 3 měsíců od screeningu; perorální do 1 měsíce od screeningu).
• Neschopnost nebo ochota vysadit všechny léky proti bolesti, včetně lokálních analgetik nebo doplňkové léčby.
• Velký chirurgický zákrok (podle úsudku zkoušejícího) během 3 měsíců před podáním dávky.
• Účast ve studii by měla za následek ztrátu krve nebo krevních produktů přesahující 500 ml během 56 dnů.
• Expozice více než 4 novým chemickým entitám během 12 měsíců před dnem dávkování.
• Aktuální zařazení nebo účast v klinické studii hodnocené lékové intervence během posledních 3 měsíců nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od podpisu souhlasu.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Přítomnost HBsAg při screeningu.
• Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C.
• Pozitivní výsledek testu RNA na hepatitidu C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Pozitivní koronavirus (Coronavirus Disease kmen 19 [COVID-19]: Těžký akutní respirační syndrom – Coronavirus- kmen 2 [SARS-CoV-2] test polymerázové řetězové reakce [PCR] kombinovaného výtěru z krku a nosohltanu).
• Klinicky významné abnormální EKG při screeningu podle hodnocení zkoušejícího.
• Hladiny srdečního troponinu nebo N-terminálního natriuretického peptidu typu B (NT-proBNP) jsou při screeningu mimo normální rozmezí.
• Pozitivní screening na drogy/alkohol před studií při screeningu.
• Pravidelná konzumace alkoholu během 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu je definována jako: průměrný týdenní příjem >14 jednotek pro muže a >14 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 g alkoholu: půl půllitry (přibližně 240 ml) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrka lihovin.
• Pravidelné užívání známých návykových látek
• Citlivost na jakékoli intervence studie nebo jejich složky nebo na lék nebo jinou alergii, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje účast ve studii.