Étude d'innocuité, de tolérabilité, de pharmacocinétique (PK) et d'engagement cible (TE) de GSK3858279 chez des participants en bonne santé et évaluation de l'efficacité de doses répétées chez des participants atteints d'arthrose (OA)

Critère d'intégration:

Pour la partie A :

• Participants âgés de 18 à 65 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Volontaires manifestement en bonne santé, tel que déterminé par une évaluation médicale, y compris les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque.
• Poids corporel compris entre 50 et 100 kilogrammes (kg) et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 32 ​​kilogrammes par mètre carré (kg/m^2) (inclus).
• Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant au moins 28 semaines après la dose d'intervention de l'étude : ) et accepter de rester abstinent OU doit accepter d'utiliser une contraception/barrière comme indiqué ci-dessous : accepter d'utiliser un préservatif masculin et doit également être informé de l'avantage pour une partenaire féminine d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace, car un préservatif peut se rompre ou fuite lors d'un rapport sexuel avec une femme en âge de procréer qui n'est pas actuellement enceinte.
• Une participante est éligible pour participer si elle n'a pas de potentiel reproductif.
• Capable de donner un consentement éclairé signé.

Pour la partie B :

• Avoir entre 40 et 75 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• OA du genou index tel que défini par symptomatique pendant >= 6 mois avec un diagnostic clinique d'arthrose selon les critères de diagnostic clinique de l'American College of Rheumatology (ACR).
• Moyenne du score de douleur quotidien >=4 et <=9 par 11 points NRS (0 à 10) dans le genou index sur 7 jours avant l'administration (Jour-7 à Jour-1). Les données doivent être enregistrées au moins 5 fois sur 7 par le participant pour obtenir une valeur de base valide.
• Kellgren et Lawrence (KL) score> = 2 sur la radiographie obtenue lors du dépistage. De plus, pour les participants souffrant d'arthrose bilatérale du genou, le genou index est déterminé au départ car le participant a signalé le genou le plus douloureux au cours des 4 semaines précédant le départ.
• Antécédents de soulagement insuffisant de la douleur, d'incapacité à tolérer ou de contre-indication aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) oraux.
• Un participant doit être disposé et capable de comprendre et de participer à toutes les évaluations prévues et de passer tous les tests et procédures requis, y compris l'utilisation des journaux des patients. Cela sera jugé par l'enquêteur pendant la période de sélection.
• IMC compris entre 19 et 34,9 kg/m^2 (inclus)
• Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant au moins 28 semaines après la dose d'intervention de l'étude : s'abstenir de donner du sperme PLUS soit : être abstinent de rapports hétérosexuels ou homosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent ou doit accepter d'utiliser une contraception/barrière comme indiqué : Accepter d'utiliser un préservatif masculin et doit également être informé de l'avantage pour une partenaire féminine d'utiliser une méthode de contraception très efficace, car un préservatif peut rupture ou fuite lors d'un rapport sexuel avec une femme en âge de procréer qui n'est pas actuellement enceinte.
• Une participante est éligible pour participer si elle n'a pas de potentiel reproductif.
• Capable de donner un consentement éclairé signé.

Critère d'exclusion:

Pour la partie A :

• Antécédents ou présence de troubles cardiovasculaires, respiratoires, hépatiques, rénaux, gastro-intestinaux, endocriniens, hématologiques ou neurologiques susceptibles d'altérer de manière significative l'absorption, le métabolisme ou l'élimination des médicaments ; constituant un risque lors de la prise de l'intervention à l'étude ; ou interférer avec l'interprétation des données.
• Antécédents personnels ou familiaux de cardiomyopathie.
• Tension artérielle anormale au moment du dépistage, telle que déterminée par l'investigateur.
• Antécédents de zona symptomatique.
• Preuve de tuberculose active ou latente (TB) documentée par les antécédents médicaux, l'examen et le test de dépistage de la tuberculose avec un test QuantiFERON positif (non indéterminé).
• Allergies importantes aux anticorps monoclonaux humanisés selon les jugements du chercheur principal et du moniteur médical GlaxoSmithKline (GSK).
• Antécédents ou preuves d'allergies médicamenteuses multiples ou graves cliniquement significatives, d'intolérance aux corticostéroïdes topiques ou de réactions d'hypersensibilité graves après le traitement (y compris, mais sans s'y limiter, l'érythème polymorphe majeur, la dermatose linéaire à immunoglobuline A (IgA), la nécrolyse épidermique toxique et les dermatite).
• Lymphome, leucémie ou toute tumeur maligne à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épithéliaux squameux de la peau qui ont été réséqués sans signe de maladie métastatique depuis 3 ans.
• Alanine transaminase (ALT) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
• Bilirubine > 1,5 fois la LSN (la bilirubine isolée > 1,5 fois la LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques)
• QT corrigé (QTc) > 450 millisecondes (msec).
• Histoire du syndrome de Stevens Johnson.
• Immunodéficience connue.
• Participants atteints d'une infection chronique (exemple donné [par exemple], ostéomyélite), qui ont reçu un traitement dans les trois mois précédant l'administration ou personnes atteintes d'une infection active.
• Antécédents antérieurs ou actuels de diathèse hémorragique.
• Antécédents de cicatrices hypertrophiques ou chéloïdes.
• Utilisation prévue de médicaments en vente libre ou sur ordonnance, y compris des médicaments à base de plantes, dans les 7 jours précédant l'administration jusqu'à la dernière visite de suivi.
• Vaccin(s) vivant(s), ou prévoit de recevoir de tels vaccins dans le mois suivant le dépistage jusqu'à la dernière visite de suivi.
• Traitement avec des agents biologiques (tels que des anticorps monoclonaux, y compris des médicaments commercialisés) dans les 3 mois ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration.
• Traitement avec des agents antiplaquettaires ou anticoagulants dans les 7 jours suivant l'administration.
• Chirurgie majeure (selon le jugement de l'investigateur) dans les 3 mois précédant l'administration.
• La participation à l'étude entraînerait une perte de sang ou de produits sanguins supérieure à 500 millilitres (mL) dans les 3 mois.
• Exposition à plus de 4 nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Inscription actuelle ou participation antérieure à toute autre étude clinique impliquant une intervention d'étude expérimentale ou tout autre type de recherche médicale au cours des 30 derniers jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée du produit biologique avant le jour de dosage dans l'étude en cours.
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage.
• Présence de l'anticorps anti-hépatite B (HBcAb) lors du dépistage.
• Résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C lors du dépistage.
• Résultat positif du test d'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Échocardiogramme anormal cliniquement significatif lors du dépistage, tel qu'évalué par l'investigateur.
• Niveaux de troponine cardiaque hors de la normale au moment du dépistage.
• Test de dépistage de drogue/alcool positif avant l'étude.
• Test d'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif.
• Consommation régulière d'alcool dans les 6 mois précédant l'étude définie comme : une consommation hebdomadaire moyenne de> 21 unités pour les hommes et> 14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 grammes (g) d'alcool : une demi-pinte (environ 240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.
• Niveaux de Smokelyser indicatifs de tabagisme ou d'antécédents ou d'utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 6 mois précédant le dépistage.
• L'utilisation régulière de drogues connues d'abus.
• Sensibilité à l'une des interventions de l'étude, ou à ses composants, ou allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique la participation à l'étude.

Pour la partie B :

• Diagnostic d'un ou plusieurs des éléments suivants, selon les dossiers médicaux : douleur importante dans toute articulation autre que le genou index ou toute douleur référée qui aurait un impact sur la capacité d'évaluer la douleur dans le genou index selon le jugement de l'investigateur (la douleur dans d'autres endroits doit être moins que la douleur dans le genou cible).
• Arthrite inflammatoire actuelle telle que la polyarthrite rhumatoïde, une maladie auto-immune affectant les articulations, la spondyloarthrite séronégative, la goutte ou la pseudogoutte dans n'importe quelle articulation (définie comme des crises épisodiques aiguës d'articulation enflée et douloureuse chez un participant atteint de chondrocalcinose aux rayons X ou de cristaux de pyrophosphate de calcium déshydraté [CPPD]) .
• Antécédents de goutte ou de pseudogoutte dans une grosse articulation.
• Antécédents ou preuves d'arthrite infectieuse, de maladie de Paget, d'ochronose, de maladie de Wilson, d'ostéochondromatose primaire, d'ostéonécrose et d'autres causes d'arthrose articulaire importante déterminées par l'investigateur.
• Antécédents de fibromyalgie.
• Maladies d'immunodéficience actuelles.
• Ostéoporose actuelle avec fractures vertébrales ou de la hanche symptomatiques.
• Syndromes douloureux régionaux actuels causés par des compressions lombaires ou cervicales avec radiculopathie.
• Des antécédents de maladie médicale importante de l'avis de l'investigateur interféreraient avec les procédures et / ou les évaluations de l'étude.
• Zona symptomatique dans les 3 mois précédant le dépistage.
• Preuve de tuberculose active ou latente documentée par les antécédents médicaux, l'examen et le test de dépistage de la tuberculose : soit un test cutané à la tuberculine (TST ; défini comme une induration cutanée > 5 millimètres (mm) à 48 à 72 heures, quel que soit le bacille de Calmette-Guérin ( BCG) ou autres antécédents de vaccination) ou un test QuantiFERON positif (non indéterminé).
• Antécédents d'allergies importantes aux anticorps monoclonaux humanisés.
• Antécédents ou preuves d'allergies médicamenteuses multiples ou graves cliniquement significatives, d'intolérance aux corticostéroïdes topiques ou de réactions d'hypersensibilité graves après le traitement (y compris, mais sans s'y limiter, l'érythème polymorphe majeur, la dermatose à IgA linéaire, la nécrolyse épidermique toxique et la dermatite exfoliative.
• Antécédents de malignité au cours des 5 dernières années, à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épithéliaux squameux de la peau qui ont été réséqués sans signe de maladie métastatique depuis 3 ans.
• Cancer du sein au cours des 10 dernières années.
• ALT > 1,5 fois la LSN.
• Bilirubine > 1,5 fois la LSN (la bilirubine isolée > 1,5 fois la LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %)
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• QTc > 450 msec ou QTc > 480 msec chez les participants avec bloc de branche.
• Antécédents de cardiomyopathie primaire et de tout événement cardiaque ou vasculaire majeur au cours des 6 derniers mois, y compris, mais sans s'y limiter, l'infarctus du myocarde, l'angor instable, l'événement cérébrovasculaire, la thrombose artérielle ou veineuse périphérique.
• Maladie rénale actuelle ou antérieure, ou clairance de la créatinine estimée < 60 mL/minute/1,73/ m ^ 2 ou créatinine sérique> 1,5 fois la LSN ou rapport albumine urinaire: créatine> 300 mg / g lors du dépistage.
• Intervention chirurgicale prévue sur la durée de l'étude.
• Antécédents antérieurs ou actuels de diathèse hémorragique, de saignements excessifs ou de troubles de la coagulation.
• Histoire du syndrome de Stevens Johnson.
• Participants atteints d'une infection active, récurrente ou chronique (par exemple, ostéomyélite), qui ont reçu un traitement dans les trois mois précédant l'administration ou personnes atteintes d'une infection active.
• Antécédents de traumatisme important ou de chirurgie au genou, à la hanche ou à l'épaule au cours des 6 derniers mois.
• Preuve radiographique de fractures sous-chondrales ou d'anomalies radiographiques non compatibles avec l'arthrose du genou index lors du dépistage.
• Vaccin(s) vivant(s) dans le mois précédant le dépistage, ou prévoit de recevoir de tels vaccins pendant l'étude.
• Traitement avec des agents biologiques (tels que des anticorps monoclonaux, y compris des médicaments commercialisés) dans les 3 mois ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration.
• Thérapie intra-articulaire dans les 3 mois précédant la signature du consentement éclairé.
• Immunosuppresseurs, y compris les corticostéroïdes (parentéral dans les 3 mois suivant le dépistage ; oral dans le 1 mois suivant le dépistage).
• Incapable ou refusant d'arrêter tous les analgésiques, y compris les analgésiques topiques ou les traitements d'appoint.
• Chirurgie majeure (selon le jugement de l'investigateur) dans les 3 mois précédant l'administration.
• La participation à l'étude entraînerait une perte de sang ou de produits sanguins supérieure à 500 ml dans les 56 jours.
• Exposition à plus de 4 nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le jour de l'administration.
• Inscription actuelle ou participation antérieure à une étude clinique d'une intervention médicamenteuse expérimentale au cours des 3 derniers mois ou 5 demi-vies (selon la plus longue) de la signature du consentement.
• Test d'anticorps VIH positif.
• Présence de HBsAg au dépistage.
• Résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C.
• Résultat positif du test d'ARN de l'hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Coronavirus positif (Coronavirus Disease souche 19 [COVID-19] : Syndrome respiratoire aigu sévère - Coronavirus-souche 2 [SARS-CoV-2] test de réaction en chaîne par polymérase [PCR] d'un écouvillon combiné de la gorge et du nasopharynx).
• ECG anormal cliniquement significatif lors du dépistage, tel qu'évalué par l'investigateur.
• Niveaux de troponine cardiaque ou de peptide natriurétique de type pro B N-terminal (NT-proBNP) hors de la plage normale lors du dépistage.
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude lors du dépistage.
• Consommation régulière d'alcool dans les 6 mois précédant la signature du consentement éclairé définie comme : une consommation hebdomadaire moyenne de> 14 unités pour les hommes et> 14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 g d'alcool : une demi-pinte (environ 240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.
• L'utilisation régulière de drogues connues d'abus
• Sensibilité à l'une des interventions de l'étude, ou à ses composants, ou allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique la participation à l'étude.