En studie av sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk (PK) og målengasjement (TE) av GSK3858279 i friske deltakere og evaluering av effektiviteten av gjentatte doser hos deltakere med slitasjegikt (OA)

Inklusjonskriterier:

For del A:

• Deltakere mellom 18 og 65 år inklusive, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Frivillige som er åpenlyst friske som bestemt av medisinsk evaluering, inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og hjerteovervåking.
• Kroppsvekt innenfor området 50 til 100 kilogram (kg) og kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18 til 32 kilogram per kvadratmeter kvadrat (kg/m^2) (inkludert).
• Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de godtar følgende i minst 28 uker etter dosen av studieintervensjon: Avstå fra å donere sæd PLUS enten være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis ) og godta å forbli avholdende ELLER må godta å bruke prevensjon/barriere som beskrevet nedenfor: godta å bruke et mannlig kondom og bør også informeres om fordelen for en kvinnelig partner å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lekkasje ved samleie med en kvinne i fertil alder som for øyeblikket ikke er gravid.
• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun er av ikke-reproduktivt potensial.
• I stand til å gi signert informert samtykke.

For del B:

• Alder mellom 40 og 75 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• OA i indekskneet som definert av symptomatisk i >=6 måneder med en klinisk diagnose av OA i henhold til American College of Rheumatology (ACR) kliniske diagnosekriterier.
• Gjennomsnittlig daglig smertescore >=4 og <=9 med 11 poeng NRS (0 til 10) i indekskne over 7 dager før dosering (dag-7 til dag-1). Data bør registreres ved minst 5 av 7 anledninger av deltakeren for å få en gyldig grunnverdi.
• Kellgren og Lawrence (KL) skårer >=2 på røntgen tatt under screening. I tillegg, for deltakere med bilateral kne-OA, bestemmes indekskneet ved baseline som deltakeren rapporterte mest smertefulle kneet i løpet av de 4 ukene før baseline.
• En historie med utilstrekkelig smertelindring fra, eller manglende evne til å tolerere, eller kontraindikasjon for, orale ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs).
• En deltaker må være villig og i stand til å forstå og delta i alle planlagte evalueringer og fullføre alle nødvendige tester og prosedyrer, inkludert bruk av pasientdagbøker. Dette vil bli bedømt av etterforskeren i løpet av screeningsperioden.
• BMI innenfor området 19-34,9 kg/m^2 (inkludert)
• Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de samtykker til følgende i minst 28 uker etter dosen av studieintervensjon: avstå fra å donere sæd PLUSS enten: Vær avholdende fra heterofile eller homofile samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på lang sikt og vedvarende basis) og godtar å forbli avholdende eller må godta å bruke prevensjon/barriere som beskrevet: Godta å bruke et mannlig kondom og bør også informeres om fordelen for en kvinnelig partner å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, da kondom kan brudd eller lekkasje ved seksuell omgang med en kvinne i fertil alder som for øyeblikket ikke er gravid.
• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun er av ikke-reproduktivt potensial.
• I stand til å gi signert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

For del A:

• Anamnese eller tilstedeværelse av kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, endokrine, hematologiske eller nevrologiske lidelser som i betydelig grad kan endre absorpsjon, metabolisme eller eliminering av legemidler; utgjør en risiko når du tar studieintervensjonen; eller forstyrre tolkningen av data.
• Personlig eller familiehistorie med kardiomyopati.
• Unormalt blodtrykk ved screening som bestemt av etterforskeren.
• Historie med symptomatisk herpes zoster.
• Bevis på aktiv eller latent tuberkulose (TB) som dokumentert ved sykehistorie, undersøkelse og TB-testing med en positiv (ikke ubestemt) QuantiFERON-test.
• Betydelige allergier mot humaniserte monoklonale antistoffer i henhold til hovedetterforskerens og GlaxoSmithKline (GSK) medisinske monitors vurderinger.
• Anamnese eller bevis på klinisk signifikante multiple eller alvorlige medikamentallergier, intoleranse mot topikale kortikosteroider, eller alvorlige overfølsomhetsreaksjoner etter behandling (inkludert, men ikke begrenset til, erythema multiforme major, lineær immunglobulin A (IgA) dermatose, toksisk epidermal nekrolyse og eksfoliativ dermatitt).
• Lymfom, leukemi eller annen malignitet bortsett fra basalcelle- eller plateepitelkarsinomer i huden som har blitt resekert uten tegn på metastatisk sykdom i 3 år.
• Alanintransaminase (ALT) >1,5 ganger øvre normalgrense (ULN).
• Bilirubin >1,5 ganger ULN (isolert bilirubin >1,5 ganger ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35 prosent.
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner)
• Korrigert QT (QTc) >450 millisekunder (ms).
• Historien om Stevens Johnson syndrom.
• Kjent immunsvikt.
• Deltakere med en kronisk infeksjon (eksempel gitt [f.eks.], osteomyelitt), som har mottatt behandling innen tre måneder før dosering eller personer med en aktiv infeksjon.
• Tidligere eller nåværende historie med blødende diatese.
• Tidligere historie med hypertrofisk eller keloid arrdannelse.
• Tiltenkt bruk av reseptfrie eller reseptbelagte medisiner inkludert urtemedisiner innen 7 dager før dosering til siste oppfølgingsbesøk.
• Levende vaksin(er), eller planlegger å motta slike vaksiner innen 1 måned etter screening frem til siste oppfølgingsbesøk.
• Behandling med biologiske midler (som monoklonale antistoffer inkludert markedsførte legemidler) innen 3 måneder eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før dosering.
• Behandling med blodplatehemmende eller antikoagulerende midler innen 7 dager etter dosering.
• Større operasjon (i henhold til etterforskerens vurdering) innen 3 måneder før dosering.
• Deltakelse i studien vil resultere i tap av blod eller blodprodukter på over 500 milliliter (ml) innen 3 måneder.
• Eksponering for mer enn 4 nye kjemiske enheter innen 12 måneder før første doseringsdag.
• Nåværende påmelding eller tidligere deltakelse i en hvilken som helst annen klinisk studie som involverer en undersøkelsesintervensjon eller annen type medisinsk forskning innen de siste 30 dagene, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av det biologiske produktet før doseringsdagen i gjeldende studie.
• Tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen (HBsAg) ved screening.
• Tilstedeværelse av hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) ved screening.
• Positivt testresultat for hepatitt C-antistoff ved screening.
• Positivt testresultat for hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA) ved screening eller innen 3 måneder før første dose med studieintervensjon.
• Unormalt klinisk signifikant ekkokardiogram ved screening, vurdert av etterforskeren.
• Hjertetroponinnivåer utenfor normalområdet ved screening.
• Positiv medikament/alkoholskjerm før studien.
• Positiv antistofftest for humant immunsviktvirus (HIV).
• Regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder før studien definert som: et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 enheter for menn og >14 enheter for kvinner. En enhet tilsvarer 8 gram (g) alkohol: en halvliter (omtrent 240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.
• Røykelysernivåer som indikerer røyking eller historie eller regelmessig bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 6 måneder før screening.
• Regelmessig bruk av kjente misbruksstoffer.
• Følsomhet overfor noen av studieintervensjonene, eller komponenter derav, eller medikamenter eller annen allergi som, etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning, kontraindiserer deltakelse i studien.

For del B:

• Diagnose av ett eller flere av følgende, i henhold til medisinske journaler: Betydelig smerte i ethvert ledd annet enn indekskneet eller enhver referert smerte som vil påvirke evnen til å vurdere smerte i indekskneet i henhold til etterforskerens vurdering (Smerter på andre steder bør være mindre enn smerter i målkneet).
• Aktuell inflammatorisk leddgikt som revmatoid artritt, autoimmun lidelse som påvirker ledd, seronegativ spondyloartritt, gikt eller pseudogout i ethvert ledd (definert som akutte episodiske angrep av hovne, smertefulle ledd hos en deltaker med røntgenkondrokalsinose eller kalsiumdehydrate- pyrofosfat) [c. .
• Historie med gikt eller pseudogout i alle store ledd.
• Historie eller bevis på infeksiøs leddgikt, Pagets sykdom, ochronose, Wilsons sykdom, primær osteokondromatose, osteonekrose og andre årsaker til betydelig leddsykdom artrose som bestemt av etterforskeren.
• Historie om fibromyalgi.
• Aktuelle immunsviktsykdommer.
• Aktuell osteoporose med symptomatiske vertebrale eller hoftebrudd.
• Aktuelle regionale smertesyndromer forårsaket av lumbale eller cervikale kompresjoner med radikulopati.
• Historie med betydelig medisinsk sykdom etter etterforskerens mening vil forstyrre studieprosedyrene og/eller vurderingene.
• Symptomatisk herpes zoster innen 3 måneder før screening.
• Bevis på aktiv eller latent TB som dokumentert av sykehistorie, undersøkelse og TB-testing: enten en positiv tuberkulin hudtest (TST; definert som en hudindurasjon >5 millimeter (mm) ved 48 til 72 timer, uavhengig av Bacillus Calmette-Guerin ( BCG) eller annen vaksinasjonshistorie) eller en positiv (ikke ubestemt) QuantiFERON-test.
• Historie med betydelige allergier mot humaniserte monoklonale antistoffer.
• Anamnese eller bevis på klinisk signifikante multiple eller alvorlige legemiddelallergier, intoleranse mot topikale kortikosteroider eller alvorlige overfølsomhetsreaksjoner etter behandling (inkludert, men ikke begrenset til, erythema multiforme major, lineær IgA-dermatose, toksisk epidermal nekrolyse og eksfoliativ dermatitt.
• Anamnese med malignitet i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra basalcelle- eller plateepitelkarsinomer i huden som har blitt resekert uten tegn på metastatisk sykdom i 3 år.
• Brystkreft de siste 10 årene.
• ALT >1,5 ganger ULN.
• Bilirubin >1,5 ganger ULN (isolert bilirubin >1,5 ganger ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35 prosent)
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein).
• QTc >450 msek eller QTc >480 msek hos deltakere med grenblokk.
• Anamnese med primær kardiomyopati og enhver større hjerte- eller vaskulær hendelse i løpet av de siste 6 månedene, inkludert og ikke begrenset til hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær hendelse, perifer arteriell eller venøs trombose.
• Nåværende eller historie med nyresykdom, eller estimert kreatininclearance <60 ml/minutt/1,73/ m^2 eller serumkreatinin >1,5 ganger ULN eller urinalbumin:kreatin-forhold på >300mg/g ved screening.
• Planlagt kirurgisk inngrep i løpet av studiens varighet.
• Tidligere eller nåværende historie med blødende diatese, overdreven blødning eller koagulasjonsforstyrrelser.
• Historien om Stevens Johnson syndrom.
• Deltakere med aktiv, tilbakevendende eller kronisk infeksjon (f.eks. osteomyelitt), som har mottatt behandling innen tre måneder før dosering eller personer med aktiv infeksjon.
• Historie med betydelige traumer eller operasjoner i et kne, hofte eller skulder i løpet av de siste 6 månedene.
• Radiografisk bevis på sub-kondrale frakturer eller røntgenologiske abnormiteter som ikke stemmer overens med slitasjegikt i indekskneet ved screening.
• Levende vaksin(er) innen 1 måned før screening, eller planlegger å motta slike vaksiner under studien.
• Behandling med biologiske midler (som monoklonale antistoffer inkludert markedsførte legemidler) innen 3 måneder eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før dosering.
• Intraartikulær terapi innen 3 måneder før undertegning av informert samtykke.
• Immunsuppressiva, inkludert kortikosteroider (parenteralt innen 3 måneder etter screening; oralt innen 1 måned etter screening).
• Kan ikke eller vil ikke avbryte all smertestillende medisin, inkludert lokal smertestillende eller tilleggsbehandling.
• Større operasjon (i henhold til etterforskerens vurdering) innen 3 måneder før dosering.
• Deltakelse i studien vil resultere i tap av blod eller blodprodukter på over 500 ml innen 56 dager.
• Eksponering for mer enn 4 nye kjemiske enheter innen 12 måneder før doseringsdagen.
• Nåværende påmelding eller tidligere deltakelse i en klinisk studie av en legemiddelintervensjon i løpet av de siste 3 månedene eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) etter signering av samtykke.
• Positiv HIV-antistofftest.
• Tilstedeværelse av HBsAg ved screening.
• Positivt testresultat for hepatitt C-antistoff.
• Positivt hepatitt C RNA-testresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.
• Positivt koronavirus (Coronavirus Disease strain 19 [COVID-19]: Alvorlig akutt respiratorisk syndrom-Coronavirus-stamme 2 [SARS-CoV-2] polymerasekjedereaksjon [PCR] test av en kombinert hals- og nasofaryngeal vattpinne).
• Klinisk signifikant unormalt EKG ved screening, vurdert av utrederen.
• Hjertetroponin eller N-terminal pro B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) nivåer utenfor normalt område ved screening.
• En positiv pre-studie narkotika/alkohol-skjerm ved screening.
• Regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder før undertegning av informert samtykke definert som: et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >14 enheter for menn og >14 enheter for kvinner. Én enhet tilsvarer 8 g alkohol: en halvliter (omtrent 240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.
• Regelmessig bruk av kjente misbruksstoffer
• Følsomhet overfor noen av studieintervensjonene, eller komponenter derav, eller medikamenter eller annen allergi som, etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning, kontraindiserer deltakelse i studien.