Eine Studie zu Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und Target Engagement (TE) von GSK3858279 bei gesunden Teilnehmern und Bewertung der Wirksamkeit wiederholter Dosen bei Teilnehmern mit Osteoarthritis (OA)

Einschlusskriterien:

Für Teil A:

• Teilnehmer zwischen 18 und einschließlich 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Freiwillige, die laut medizinischer Untersuchung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung, offensichtlich gesund sind.
• Körpergewicht im Bereich von 50 bis 100 Kilogramm (kg) und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18 bis 32 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich).
• Männliche Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie für mindestens 28 Wochen nach der Dosis der Studienintervention folgendem zustimmen: Verzicht auf Samenspende PLUS entweder Verzicht auf heterosexuellen Verkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise (langfristige und dauerhafte Abstinenz). ) und stimmen zu, abstinent zu bleiben ODER müssen sich bereit erklären, Verhütungsmittel/Barrieren wie unten beschrieben zu verwenden: stimmen der Verwendung eines Kondoms für Männer zu und sollten auch über den Nutzen einer hochwirksamen Verhütungsmethode für eine Partnerin aufgeklärt werden, da ein Kondom reißen kann oder Auslaufen beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, die derzeit nicht schwanger ist.
• Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie kein reproduktives Potenzial hat.
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben.

Für Teil B:

• Alter zwischen 40 und einschließlich 75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• OA des Indexknies, definiert als symptomatisch für >= 6 Monate mit einer klinischen Diagnose von OA gemäß den klinischen Diagnosekriterien des American College of Rheumatology (ACR).
• Durchschnitt des täglichen Schmerz-Scores >=4 und <=9 um 11 Punkte NRS (0 bis 10) im Indexknie über 7 Tage vor der Verabreichung (Tag-7 bis Tag-1). Die Daten sollten mindestens 5 von 7 Mal vom Teilnehmer aufgezeichnet werden, um einen gültigen Ausgangswert zu erhalten.
• Kellgren und Lawrence (KL) erzielen auf Röntgenbildern, die während des Screenings erstellt wurden, einen Wert von >=2. Darüber hinaus wird für Teilnehmer mit bilateraler Knie-OA das Indexknie bei Baseline bestimmt, da der Teilnehmer in den 4 Wochen vor Baseline das schmerzhafteste Knie gemeldet hat.
• Eine Vorgeschichte mit unzureichender Schmerzlinderung durch oder Unverträglichkeit oder Kontraindikation für orale nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs).
• Ein Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, alle geplanten Bewertungen zu verstehen und daran teilzunehmen und alle erforderlichen Tests und Verfahren einschließlich der Verwendung von Patiententagebüchern durchzuführen. Dies wird vom Ermittler während des Screening-Zeitraums beurteilt.
• BMI im Bereich 19-34,9 kg/m^2 (einschließlich)
• Männliche Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie für mindestens 28 Wochen nach der Dosis der Studienintervention Folgendes zustimmen: Verzicht auf Samenspende PLUS entweder: Verzicht auf heterosexuellen oder homosexuellen Geschlechtsverkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise (Langzeitabstinenz und hartnäckiger Basis) und stimmen zu, abstinent zu bleiben oder müssen sich bereit erklären, Verhütungsmittel/Barrieren wie beschrieben zu verwenden: Stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms für Männer zu und sollten Sie auch über den Nutzen für eine Partnerin aufgeklärt werden, eine hochwirksame Verhütungsmethode wie ein Kondom zu verwenden brechen oder auslaufen, wenn Sie Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter haben, die derzeit nicht schwanger ist.
• Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie kein reproduktives Potenzial hat.
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

Für Teil A:

• Vorgeschichte oder Vorhandensein von kardiovaskulären, respiratorischen, hepatischen, renalen, gastrointestinalen, endokrinen, hämatologischen oder neurologischen Störungen, die die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln signifikant verändern können; bei der Durchführung der Studienintervention ein Risiko darstellt; oder die Interpretation von Daten stören.
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Kardiomyopathie.
• Abnormaler Blutdruck beim Screening, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Vorgeschichte von symptomatischem Herpes zoster.
• Nachweis einer aktiven oder latenten Tuberkulose (TB), dokumentiert durch Anamnese, Untersuchung und TB-Test mit positivem (nicht unbestimmtem) QuantiFERON-Test.
• Signifikante Allergien gegen humanisierte monoklonale Antikörper gemäß den Einschätzungen des Hauptprüfarztes und des medizinischen Monitors von GlaxoSmithKline (GSK).
• Vorgeschichte oder Hinweise auf klinisch signifikante multiple oder schwere Arzneimittelallergien, Intoleranz gegenüber topischen Kortikosteroiden oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Behandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erythema multiforme major, lineare Immunglobulin A (IgA)-Dermatose, toxische epidermale Nekrolyse und Exfoliation Dermatitis).
• Lymphom, Leukämie oder andere maligne Erkrankungen, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die seit 3 ​​Jahren ohne Anzeichen einer metastasierten Erkrankung reseziert wurden.
• Alanin-Transaminase (ALT) > 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN).
• Bilirubin > 1,5-mal ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5-mal ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 Prozent ist.
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine)
• Korrigierte QT (QTc) >450 Millisekunden (ms).
• Geschichte des Stevens-Johnson-Syndroms.
• Bekannte Immunschwäche.
• Teilnehmer mit einer chronischen Infektion (Beispiel angegeben [z. B.] Osteomyelitis), die innerhalb von drei Monaten vor der Verabreichung behandelt wurden, oder Personen mit einer aktiven Infektion.
• Frühere oder aktuelle Geschichte der Blutungsdiathese.
• Vorgeschichte von hypertrophen oder keloiden Narben.
• Vorgesehene Verwendung von rezeptfreien oder verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich pflanzlicher Medikamente, innerhalb von 7 Tagen vor der Dosierung bis zum letzten Nachsorgebesuch.
• Lebendimpfstoff(e) oder plant, solche Impfstoffe innerhalb von 1 Monat nach dem Screening bis zum letzten Nachsorgebesuch zu erhalten.
• Behandlung mit biologischen Wirkstoffen (z. B. monoklonale Antikörper, einschließlich handelsüblicher Arzneimittel) innerhalb von 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Verabreichung.
• Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien innerhalb von 7 Tagen nach der Einnahme.
• Größere Operation (nach Einschätzung des Prüfarztes) innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung.
• Die Teilnahme an der Studie würde innerhalb von 3 Monaten zu einem Verlust von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 Milliliter (ml) führen.
• Exposition gegenüber mehr als 4 neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Aktuelle Einschreibung oder frühere Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, die eine Prüfstudienintervention oder eine andere Art von medizinischer Forschung innerhalb der letzten 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder der doppelten Dauer des biologischen Produkts vor dem Tag der Dosierung in der aktuellen Studie umfasst.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Screening.
• Vorhandensein des Hepatitis-B-Core-Antikörpers (HBcAb) beim Screening.
• Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening.
• Positives Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA)-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Abnormes klinisch signifikantes Echokardiogramm beim Screening, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Kardialer Troponinspiegel außerhalb des normalen Bereichs beim Screening.
• Positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie.
• Positiver Antikörpertest gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten vor der Studie definiert als: eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von > 21 Einheiten für Männer und > 14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 Gramm (g) Alkohol: ein halbes Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Smokelyser-Werte, die auf das Rauchen oder die Anamnese oder den regelmäßigen Konsum von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening hindeuten.
• Regelmäßiger Konsum bekannter Missbrauchsdrogen.
• Empfindlichkeit gegenüber einer der Studieninterventionen oder Komponenten davon oder einer Arzneimittel- oder anderen Allergie, die nach Meinung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors eine Teilnahme an der Studie kontraindiziert.

Für Teil B:

• Diagnose eines oder mehrerer der folgenden Punkte laut Krankenakten: Erhebliche Schmerzen in einem anderen Gelenk als dem Indexknie oder übertragene Schmerzen, die die Fähigkeit zur Beurteilung von Schmerzen im Indexknie nach Einschätzung des Prüfers beeinträchtigen würden (Schmerzen an anderen Stellen sollten sein weniger als Schmerzen im Zielknie).
• Aktuelle entzündliche Arthritis wie rheumatoide Arthritis, Autoimmunerkrankung, die die Gelenke betrifft, seronegative Spondyloarthritis, Gicht oder Pseudogicht in einem beliebigen Gelenk (definiert als akute episodische Attacken eines geschwollenen, schmerzhaften Gelenks bei einem Teilnehmer mit Röntgen-Chondrokalzinose oder Calciumpyrophosphat-Dehydrat [CPPD]-Kristallen) .
• Geschichte von Gicht oder Pseudogicht in einem großen Gelenk.
• Vorgeschichte oder Anzeichen von infektiöser Arthritis, Morbus Paget, Ochronose, Morbus Wilson, primärer Osteochondromatose, Osteonekrose und anderen Ursachen einer signifikanten Gelenkerkrankung, Osteoarthritis, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Geschichte der Fibromyalgie.
• Aktuelle Immunschwächekrankheiten.
• Aktuelle Osteoporose mit symptomatischen Wirbel- oder Hüftfrakturen.
• Aktuelle regionale Schmerzsyndrome verursacht durch lumbale oder zervikale Kompressionen mit Radikulopathie.
• Die Vorgeschichte einer signifikanten medizinischen Erkrankung würde nach Ansicht des Prüfarztes die Studienverfahren und / oder -bewertungen beeinträchtigen.
• Symptomatischer Herpes zoster innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
• Nachweis einer aktiven oder latenten TB, dokumentiert durch Anamnese, Untersuchung und TB-Test: entweder ein positiver Tuberkulin-Hauttest (TST; definiert als Hautverhärtung > 5 Millimeter (mm) nach 48 bis 72 Stunden, unabhängig von Bacillus Calmette-Guerin ( BCG) oder andere Impfanamnese) oder ein positiver (nicht unbestimmter) QuantiFERON-Test.
• Vorgeschichte signifikanter Allergien gegen humanisierte monoklonale Antikörper.
• Vorgeschichte oder Hinweise auf klinisch signifikante multiple oder schwere Arzneimittelallergien, Unverträglichkeit gegenüber topischen Kortikosteroiden oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Behandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erythema multiforme major, lineare IgA-Dermatose, toxische epidermale Nekrolyse und exfoliative Dermatitis.
• Maligne Anamnese innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die ohne Anzeichen einer metastasierten Erkrankung für 3 Jahre reseziert wurden.
• Brustkrebs innerhalb der letzten 10 Jahre.
• ALT > das 1,5-fache des ULN.
• Bilirubin > 1,5-mal ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5-mal ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 Prozent ist)
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• QTc >450 ms oder QTc >480 ms bei Teilnehmern mit Schenkelblock.
• Vorgeschichte einer primären Kardiomyopathie und eines größeren kardialen oder vaskulären Ereignisses innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich und nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskuläres Ereignis, periphere arterielle oder venöse Thrombose.
• Aktuelle oder Vorgeschichte einer Nierenerkrankung oder geschätzte Kreatinin-Clearance <60 ml/Minute/1,73/ m^2 oder Serum-Kreatinin >1,5 mal ULN oder Albumin:Kreatin-Verhältnis im Urin von >300 mg/g beim Screening.
• Geplanter chirurgischer Eingriff über die Dauer der Studie.
• Frühere oder aktuelle Vorgeschichte von Blutungsdiathesen, übermäßigen Blutungen oder Gerinnungsstörungen.
• Geschichte des Stevens-Johnson-Syndroms.
• Teilnehmer mit aktiver, wiederkehrender oder chronischer Infektion (z. B. Osteomyelitis), die innerhalb von drei Monaten vor der Verabreichung behandelt wurden, oder Personen mit einer aktiven Infektion.
• Vorgeschichte eines signifikanten Traumas oder einer Operation an Knie, Hüfte oder Schulter innerhalb der letzten 6 Monate.
• Röntgennachweis subchondraler Frakturen oder radiologische Anomalien, die nicht mit Osteoarthritis des Indexknies beim Screening übereinstimmen.
• Lebendimpfstoff(e) innerhalb von 1 Monat vor dem Screening oder plant, solche Impfstoffe während der Studie zu erhalten.
• Behandlung mit biologischen Wirkstoffen (z. B. monoklonale Antikörper, einschließlich handelsüblicher Arzneimittel) innerhalb von 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Verabreichung.
• Intraartikuläre Therapie innerhalb von 3 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Immunsuppressiva, einschließlich Kortikosteroide (parenteral innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening; oral innerhalb von 1 Monat nach dem Screening).
• Unfähig oder nicht bereit, alle Schmerzmittel einschließlich topischer Analgetika oder Begleitbehandlungen abzusetzen.
• Größere Operation (nach Einschätzung des Prüfarztes) innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung.
• Die Teilnahme an der Studie würde innerhalb von 56 Tagen zu einem Verlust von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen.
• Exposition gegenüber mehr als 4 neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem Verabreichungstag.
• Aktuelle Registrierung oder frühere Teilnahme an einer klinischen Studie einer Prüfmedikamentenintervention innerhalb der letzten 3 Monate oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) der Unterzeichnung der Zustimmung.
• Positiver HIV-Antikörpertest.
• Vorhandensein von HBsAg beim Screening.
• Positives Ergebnis des Hepatitis-C-Antikörpertests.
• Positives Hepatitis-C-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Positives Coronavirus (Coronavirus-Krankheitsstamm 19 [COVID-19]: Schweres akutes respiratorisches Syndrom – Coronavirus-Stamm 2 [SARS-CoV-2] Polymerase-Kettenreaktion [PCR]-Test eines kombinierten Rachen- und Nasen-Rachen-Abstrichs).
• Klinisch signifikantes abnormales EKG beim Screening, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Kardiale Troponin- oder N-terminale Pro-B-Typ-natriuretische Peptidspiegel (NT-proBNP) liegen beim Screening außerhalb des normalen Bereichs.
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie beim Screening.
• Regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung definiert als: eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von >14 Einheiten für Männer und >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Regelmäßiger Konsum bekannter Missbrauchsdrogen
• Empfindlichkeit gegenüber einer der Studieninterventionen oder Komponenten davon oder einer Arzneimittel- oder anderen Allergie, die nach Meinung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors eine Teilnahme an der Studie kontraindiziert.